Tratado de medicina interna

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Capítulo 258 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias 1623
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Inmunodeficiencia con hiperinmunoglobulinemia M
(defectos en el cambio de clase de inmunoglobulina)
Definición
La inmunodeficiencia con hipergammaglobulinemiaMse caracteriza por infecciones
bacterianas graves recidivantes y una reducción de las concentraciones séricas de IgG,
IgA e IgE pero concentraciones normales o elevadas de IgM. La forma ligada al X de
este síndrome (tipo 1) es más frecuente, pero en mujeres aparece un fenotipo similar
con una herencia autosómica recesiva (tipo 3).
Biopatología
La inmunodeficiencia con hiper-IgM es esencialmente un trastorno del cambio de
isotipo del linfocito B. Las mutaciones en el gen del ligando de CD40 (CD40L o
CD154) en el linfocito T son responsables de la forma ligada al X de hipergamma-
globulinemia M (tipo 1), mientras que las mutaciones en el receptor del ligando de
CD40 (p. ej., CD40) en el linfocito B son responsables de la hipergammaglobuline­
mia M del tipo 3.
Manifestaciones clínicas
Las infecciones bacterianas recidivantes de la vía sinopulmonar suelen comenzar en
el primer o segundo año de vida. La estomatitis y las úlceras orales pueden aparecer
asociadas a la neutropenia. P. jirovecii se ha descrito en pacientes con hiper-IgM ligada
al X. Otros microorganismos oportunistas son los citomegalovirus, Cryptococcus ymi-
cobacterias. Los pacientes son sensibles a los microorganismos oportunistas y tienen
una incidencia alta de enfermedades autoinmunitarias como la trombocitopenia, la
anemia hemolítica, la neutropenia, la nefritis y la artritis. La diarrea es frecuente, y ocu-
rre enmás del 50%de los pacientes, a menudo como resultado de la criptosporidiosis.
Las infecciones por el virus de la hepatitis B y la hepatitis Cproducen hepatitis crónica
en estos pacientes. Al contrario que los pacientes con ALX, estos pacientes tienen
una hipertrofia acentuada de los tejidos linfáticos, como las amígdalas, los ganglios
linfáticos y el bazo. Sin embargo, los ganglios linfáticos estánmal organizados y carecen
de centros germinales. Las células plasmáticas productoras de IgMpueden proliferar
con una invasión extensa del tubo digestivo y del hígado en el segundo decenio de la
vida. Los pacientes también tienen un mayor riesgo de enfermedades malignas, en
especial de linfomas. Una mayor incidencia de tumores hepáticos y biliares es una
característica especial de la hipergammaglobulinemia M ligada al X.
Diagnóstico
Las concentraciones séricas de IgM están muy elevadas y pueden superar los
1.000mg/dl; sin embargo, al principio de la vida la concentración sérica de IgMpuede
ser normal. Los pacientes pueden producir anticuerpos IgM, pero la respuesta IgG se-
cundaria está muy reducida o falta. Los linfocitos de la sangre periférica que expresan
inmunoglobulinas en su superficie expresan sobre todo IgM; los linfocitos que ex-
presan IgA e IgG son pocos o ninguno. El número de linfocitos T y las respuestas a los
mitógenos son normales. Los pacientes con hipergammaglobulinemia M ligada al X,
del tipo 1, carecen de CD40L en los linfocitos T activados como resultado de las
mutaciones del gen del CD40L. Los pacientes con hipergammaglobulinemia M del
tipo 3 carecen del receptor del ligando del CD40 (CD40) en los linfocitos B y en las
células presentadoras de antígeno.
Tratamiento
Son importantes el tratamiento de apoyo, los antibióticos profilácticos frente
a P. jirovecii y el reconocimiento y tratamiento de otras infecciones oportunistas.
La nutrición parenteral puede ser necesaria en los pacientes con trastornos
digestivos acentuados. El tratamiento consiste en tratamiento restitutivo con IGIV.
La neutropenia autoinmunitaria, que se asocia frecuentemente, responde bien al
tratamiento con IGIV y factor estimulante de colonias de neutrófilos. Se ha usado
el trasplante de médula ósea para tratar a pacientes con esta enfermedad.
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otras formas de fenotipo hiperinmunoglobulinemia M
Se han descrito otros pacientes con un fenotipo hiper-IgMcon una expresión normal
de CD40L y CD40; estos pacientes pueden tener mutaciones en el gen de la histi-
dina-desaminasa inducida por la activación (AICDA) (tipo 2) o el gen de la uracilo
ADN-glucosilasa (UNG) (tipo 5). Estos pacientes difieren de los que padecen la
forma ligada al X por una marcada hiperplasia ganglionar, el aumento de tamaño de
los centros germinales con linfocitos B en proliferación y la ausencia de defectos del
linfocito T o de infecciones oportunistas.
Otra forma rara de hipergammaglobulinemia M ligada al X (a veces denominada
el síndrome NEMO) se asocia a la displasia ectodérmica caracterizada por la falta o
hipoplasia del pelo, los dientes y las glándulas sudoríparas y por la presencia de inmu-
nodeficiencia. Estos pacientes tienen unamayor predisposición a las infecciones bacte-
rianas, incluidas las infecciones por micobacterias atípicas y las bacterias encapsuladas,
y a las infecciones víricas. La mayoría de los pacientes tiene concentraciones séricas
bajas de IgG, cifras variables de IgM e IgA y una mala producción de anticuerpos;
la función del linfocito NK también es defectuosa. Este trastorno se relaciona con
mutaciones en el gen que codifica el modulador esencial del factor nuclear k B (NF-k B)
(NEMOo IKKg) que es necesario para la activación del factor de transcripciónNF- kB.
El tratamiento consiste en IGIV y profilaxis frente a las micobacterias.
Enfermedades por desregulación
inmunitaria e inmunodeficiencia
Definición
La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias tienen una causa compleja, poli-
génica y multifactorial en la que los desencadenantes ambientales desempeñan un
papel importante en su patogenia. Un grupo distinto de trastornos inmunitarios
afecta a pacientes con defectos monogénicos que interfieren en los procesos de la
tolerancia inmunológica. Estas inmunodeficiencias incluyen la poliendocrinopatía
autoinmunitaria con candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED, del inglés au-
toimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy); el síndrome
de herencia ligada al X de inmunodesregulación con poliendrocrinopatía (IPEX);
y el síndrome autoinmunitario linfoproliferativo (ALPS, del inglés autoimmune
lymphoproliferative syndrome).
Biopatología
La APECEDes un trastorno autosómico recesivo con una frecuencia superior en indivi-
duos de origen judío finlandés, sardo e iraní. Este trastorno está causado pormutaciones
en el gen que codifica la proteína reguladora de la autoinmunidad (AIRE), un factor de
transcripción que es importante para controlar la expresión ectópica de autoantígenos
en el timo. Las mutaciones del gen AIRE conllevan la disrupción de la tolerancia cen-
tral y el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias multiorgánicas. El IPEX es un
trastorno ligado al Xque implicamutaciones en el gen FOXP3, que es importante para la
tolerancia periférica y la función de los linfocitos T reguladores. El ALPS es un trastorno
de la muerte celular programada con diversas mutaciones génicas que conllevan una
apoptosis defectuosa de los linfocitos mediada por el Fas .
Manifestaciones clínicas
La tríada clásica de hallazgos en la APECED comprende la candidiadis mucocutánea,
el hipoparatiroidismo y la insuficiencia adrenocortical, requiriéndose sólo dos de
ellos para establecer el diagnóstico. Los trastornos autoinmunitarios asociados in-
cluyen la diabetes mellitus insulinodependiente, la tiroiditis, la insuficiencia ovárica
prematura, la hepatitis y el hipogonadismo hipergonadotrópico. Los pacientes con
IPEX se presentan de forma típica durante los primeros escasos meses de vida y más
habitualmente con diabetes mellitus, diarrea incoercible y falta de medro. El eccema,
la anemia hemolítica, la tiroiditis y las infecciones graves son también características
clásicas del síndrome. Los pacientes con ALPS pueden presentar esplenomegalia y
linfadenopatía (cap. 171), así como diversas manifestaciones autoinmunitarias, que
incluyen la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la neutropenia.
Diagnóstico
No existen pruebas específicas para la APECED; en caso de sospecharse la enfer-
medad sobre la base de la presentación clínica, establecer el diagnóstico depende
de la secuenciación del gen AIRE. En el IPEX resulta útil evaluar la expresión de
FOXP3 en los linfocitos T. En el ALPS, la citometría de flujo que muestra linfoci-
tos T doblemente negativos (para CD4 y CD8) junto con la presentación clínica es
útil en el cribado del trastorno.
Trastornos inmunitarios
con anomalías de la regulación
inmunitaria
Poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis, distrofia ectodérmica (APECED):
mutaciones en el gen regulador de la autoinmunidad (AIRE)
Trastorno ligado al X de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía
(IPEX): mutaciones en el gen FOXP3
Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS)
ALPS tipo Ia: mutaciones en Fas (TNFRSF6)
ALPS tipo Im: mutación somática del gen que codifica el Fas
ALPS tipo Ib: mutaciones del ligando Fas (TNGSF6)
ALPS tipo II: mutación de la caspasa 10 (CASP10)
ALPS tipo III: mutación desconocida
ALPS tipo IV: mutación del NRAS
Tabla 258-4