Miller Anestesia

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108 Fisiología y anestesia I
La fisiología de la transmisión neuromuscular se puede analizar y
comprender de la manera más simple utilizando el modelo clásico de
estimulación del nervio al músculo a través del receptor de acetilco-
lina (RACh). La unión neuromuscular del mamífero es la sinapsis
prototipo y la que más se ha estudiado. Las investigaciones han pro-
porcionado más información detallada sobre el proceso que, dentro
del esquema clásico, puede modificar la neurotransmisión y la res-
puesta a los fármacos. Como ejemplo se puede señalar el papel de los
cambios cuantitativos o cualitativos en los receptores de acetilcolina
que modifican la neurotransmisión y la respuesta a los fármacos1-3. En
el caso de la miastenia grave, la disminución de receptores de acetil-
colina produce un descenso en la eficacia de la neurotransmisión (y,
por consiguiente, debilidad muscular)4 y una sensibilidad alterada a
los relajantes neuromusculares3.Otro ejemplo es la importancia de los
cambios relacionados con el nervio (presinápticos) que alteran la
neurotransmisión y la respuesta a los fármacos3,5.Además,a otro nivel,
encontramos la evidencia de que los relajantes musculares actúan de
modos que no se enmarcan dentro del esquema clásico de un sitio de
acciónunitario.La observaciónde que los relajantesmusculares pueden
tener efectos presinápticos6 o que algunos no despolarizantes pue-
den presentar también acciones estimulantes sobre el receptor7 si-
milares a los agonistas, mientras que otros poseen efectos no explica-
bles por eventos postsinápticos puros8, ha proporcionado nuevas pers-
pectivas a algunas observaciones que hasta ese momento no se habían
podido explicar. Aunque se sabe que los relajantes musculares tienen
efectos sobre los receptores pre y postsinápticos de la unión neuro-
muscular, la evidencia reciente indica que pueden reaccionar con
otros receptores nicotínicos ymuscarínicos distintos a los del músculo,
como los receptores del seno carotídeo, del nervio vago en el corazón,
o del músculo liso bronquial9-11. Aunque este esquema multifactorial
de acción-respuesta complica la fisiología y la farmacología de la
neurotransmisión, también aporta un conocimiento derivado de
la experimentación que se acerca más a las observaciones clínicas.
La introducción de técnicas potentes y contemporáneas en
biología molecular, inmunología y electrofisiología, así como de téc-
nicas más refinadas para la observación de la unión neuromuscular
in vivo, ha sido crucial para los conceptos básicos que se han desarro-
llado con relación a la transmisión neuromuscular12. Estas técnicas
han mejorado las aproximaciones farmacológica, química proteica,
morfológica y citológica más tradicionales13,14. Los trabajos de inves-
tigación han aclarado el modo en el que la terminal nerviosa regula
la síntesis y liberación del transmisor y la liberación de factores trófi-
cos –procesos ambos que controlan la función muscular– y cómo
estos procesos están influidos por sustancias exógenas y endógenas14-17.
Se sigue investigando sobre cómo se sintetizan y anclan los receptores
en la placa terminal, sobre qué papel tiene la terminal nerviosa en el
proceso de maduración, y sobre la síntesis y control de la acetilcoli-
nesterasa, la enzima que fragmenta la acetilcolina. Existen varias
revisiones que aportan información detallada sobre estas áreas15-19.
Transmisión neuromuscular
La transmisión neuromuscular se produce por medio de un meca-
nismo bastante simple y directo. El nervio sintetiza acetilcolina y
la acumula en paquetes pequeños de tamaño uniforme, denomina-
dos vesículas. La estimulación del nervio hace que estas vesículas
migren a la superficie del nervio, se rompan y liberen la acetilcolina
al interior de la hendidura que separa el nervio del músculo. Los
receptores de acetilcolina en la placa terminal del músculo respon-
den mediante la apertura de sus canales para la entrada de iones
de sodio dentro del músculo para despolarizarlo. El potencial de
placa terminal creado se prolonga a lo largo de la membrana mus-
cular mediante la apertura de los canales de sodio que están pre-
sentes por toda la membrana muscular, para iniciar una
contracción17. La acetilcolina se despega inmediatamente del
receptor y es destruida por la enzima acetilcolinesterasa, que se
encuentra también en la hendidura. Sustancias como los relajantes
despolarizantes o la nicotina y el carbacol (un análogo sintético de
la acetilcolina que no se destruye por la acetilcolinesterasa) también
pueden actuar sobre estos receptores, mimetizando el efecto de la
acetilcolina, y causar despolarización de la placa terminal. Por
consiguiente, a estos fármacos se hace referencia como agonistas
del receptor, porque en mayor o menor medida, al menos
inicialmente, estimulan al receptor. Los relajantes musculares no
despolarizantes (RMND) también actúan sobre los receptores,
aunque impiden la unión de la acetilcolina con el receptor, y de este
modo evitan la despolarización por agonistas. Puesto que estos
relajantes no despolarizantes previenen la acción de los agonistas
(p. ej., acetilcolina, carbacol y succinilcolina) se les denomina anta-
gonistas del receptor de acetilcolina. Otros compuestos, frecuente-
mente denominados agentes revertidores o antagonistas de parálisis
neuromuscular (p. ej., la neostigmina y la prostigmina), inhiben la
enzima acetilcolinesterasa, impidiendo así la hidrólisis de la
acetilcolina. La acumulación progresiva de acetilcolina sin degradar
puede competir de forma efectiva con los RMND al desplazar a los
últimos del receptor (es decir, por la ley de acción de masas) y
antagonizar el efecto de los RMND.
de relajantes), se produce una regulación al alza de los
receptores de acetilcolina, normalmente con la
expresión de la isoforma inmadura. Recientemente se ha
identificado en el músculo otra isoforma del receptor de
acetilcolina, que antes sólo había sido descrita en tejidos
neuronales, el receptor neuronal a7. Estos receptores
tienen propiedades funcionales y farmacológicas
distintas a las de los receptores musculares
postsinápticos convencionales. Las características
funcionales y farmacológicas alteradas de los receptores
inmaduros (subunidad g) y neuronales (subunidad a7)
provocan un aumento en la sensibilidad a la
succinilcolina con hiperpotasemia y resistencia a los no
despolarizantes.
9. Un área de atención creciente es el control de la
expresión de receptores maduros frente a las otras dos
isoformas del receptor. La re-expresión de las formas
inmaduras de los receptores g y a7 está probablemente
relacionada con una señalización aberrante del factor de
crecimiento. Las mutaciones en el receptor de
acetilcolina, que producen un tiempo prolongado de
apertura del canal similar al que se observa con el
receptor inmaduro, pueden conducir a un cuadro de
tipo miasténico, incluso en presencia de un número
normal de receptores. La debilidad suele estar
relacionada con un tiempo prolongado de la apertura
del canal. Se desconoce el papel de la isoforma
inmadura del receptor en la debilidad muscular asociada
a patología crítica, como por ejemplo quemaduras.
10. A pesar de que la unión neuromuscular es el receptor
que más se ha estudiado, no se tiene un conocimiento
completo de su funcionamiento. Ésta es un área de
continuo interés para muchos investigadores de todo el
mundo.