Miller Anestesia

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eléctrica, no provocará la liberación del transmisor. Si se duplica el
calcio extracelular se produce un incremento en 16 veces del
contenido de cuantos de un potencial de placa terminal35.La corriente
de calcio se mantiene hasta que el potencial de membrana regresa al
valor normal, mediante el flujo de potasio desde el interior de la
célula nerviosa hacia el exterior. Junto con los canales de calcio sobre
la terminal nerviosa están los canales de potasio, incluidos los canales
de potasio dependientes de voltaje y los activados por calcio, cuya
función es limitar la entrada de calcio al interior del nervio y, por
tanto, la despolarización31,36. La corriente de calcio puede prolongarse
mediante bloqueantes de los canales de potasio (p. ej., 4-aminopiri-
dina tetraetilamonio), que ralentizan o impiden el flujo de potasio
fuera del nervio. El aumento en el contenido de cuantos así provo-
cado puede llegar a proporciones asombrosas25,37 .También se observa
en la práctica clínica un efecto del incremento de calcio, como la
denominada potenciación postetánica, que se produce después de
que un nervio de un paciente paralizado con un relajante no despo-
larizante es estimulado a altas frecuencias tetánicas. El calcio penetra
en el nervio con cada estímulo pero, dado que no puede excretarse
con la misma rapidez con la que el nervio es estimulado, se acumula
durante el período tetánico. Dado que la terminal nerviosa contiene
una cantidad de calcio mayor de la normal durante algún tiempo
después de la tetania, un estímulo aplicado en ese momento al nervio
provoca la liberación de cantidades de acetilcolina superiores a las
normales. Las cantidades anómalamente elevadas de acetilcolina
antagonizan al relajante y producen el aumento característico en la
magnitud de la contracción.
El calcio entra en el nervio a través de proteínas especializadas,
denominadas canales de calcio15,25. De los diversos tipos de canales
de calcio, dos parecen ser importantes para la liberación del trans-
misor: los canales P y los canales L, más lentos. Los canales P, proba-
blemente el tipo responsable de la liberación normal del transmisor,
sólo se encuentran en las terminales nerviosas13,38. En las termina-
ciones nerviosas motoras, se localizan inmediatamente adyacentes a
las zonas activas (v. fig. 4-2). Son dependientes de voltaje y se abren
y cierran mediante los cambios en el voltaje de la membrana causa-
dos por el potencial de acción nervioso. Además de los canales de
calcio, hay varias formas de canales de potasio en la terminal ner-
viosa, incluidos los canales de potasio activados por voltaje y por
calcio. Los canales de potasio limitan la duración de la despolariza-
ción de la terminal nerviosa y de ahí la entrada de calcio y la libera-
ción del transmisor25,31 . Las alteraciones en la entrada de calcio al
interior de la terminal nerviosa también pueden alterar la liberación
del transmisor. El síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert, que
no debe confundirse con la miastenia grave, es una enfermedad
autoinmune adquirida en la que los anticuerpos se dirigen contra los
canales de calcio dependientes de voltaje de las terminaciones ner-
viosas39. En este síndrome, la función disminuida del canal de calcio
provoca un descenso en la liberación del transmisor, lo que produce
una despolarización inadecuada y debilidad muscular. Los pacientes
con síndrome miasténico tienen una sensibilidad aumentada a los
relajantes despolarizantes y no despolarizantes3,4,31 .
Concentraciones superiores a las normales de cationes inorgá-
nicos bivalentes (p. ej., magnesio, cadmio y manganeso) también
pueden bloquear la entrada de calcio a través de los canales P y alterar
profundamente la transmisión neuromuscular. Este es el mecanismo
de la debilidad muscular en la madre y el feto cuando se administra
sulfato de magnesio para tratar la preeclampsia. Sin embargo, los
canales P no están afectados por los fármacos bloqueantes de la
entrada de calcio, como el verapamilo, el diltiazem y la nifedipina.
Estas sustancias tienen efectos profundos sobre los canales L, más
lentos,que están presentes en el sistema cardiovascular.En consecuen-
cia, los bloqueantes del canal de calcio tipo L no tienen, a dosis tera-
péuticas, efecto significativo sobre la liberación normal de acetilcolina
ni sobre la potencia de la transmisión neuromuscular normal. No
obstante, se han publicado algunos casos en los que los fármacos
bloqueantes de la entrada de calcio pueden aumentar el bloqueo en
la transmisión neuromuscular inducido por RMND. El efecto es
pequeño,y no todos los investigadores han sido capaces de observarlo.
La explicación puede subyacer en el hecho de que las terminaciones
nerviosas también pueden contener canales de calcio de tipo L.
Vesículas sinápticas y reciclaje
Al parecer hay dos grupos de vesículas que liberan acetilcolina: un
depósito fácilmente liberable y un depósito de reserva, algunas veces
denominados VP2 y VP1, respectivamente40,41. Las vesículas del
primer grupo son un poco más pequeñas y están limitadas a un área
muy cercana a la membrana nerviosa, donde se unen a las zonas
activas. Estas vesículas son las que por lo general liberan el transmisor.
Los estudios realizadosmediantemicroscopía electrónica han demos-
trado que la mayoría de las vesículas sinápticas (VP1) están secues-
tradas en el depósito de reserva y ancladas al citoesqueleto en una red
filamentosa compuesta principalmente por actina, sinapsina (una
proteína de unión a la actina), sinaptotagmina y espectrina40-42.
La liberación parece ocurrir cuando el ion calcio entra en el
nervio a través de los canales P alineados sobre los lados de las zonas
activas mediante las proteínas SNARE40-42. Las proteínas SNARE
(proteína soluble de anclaje a receptores sensible a N-etilmaleimida)
están involucradas en la fusión, atraque y liberación de acetilcolina
en la zona activa. El calcio tan sólo necesita moverse una distancia
muy corta (es decir, unos pocos radios atómicos) para encontrar una
vesícula y activar las proteínas en la pared involucradas en un proceso
conocido como atraque (v. «Proceso de exocitosis»)43. La proteína
activada parece reaccionar con la membrana nerviosa para formar
un poro, a través del cual la vesícula descarga su acetilcolina dentro
de la hendidura sináptica. Los estudios que han utilizado proteínas
fluorescentes han observado cómo se fusionan las vesículas sinápti-
cas con los sitios de liberación y liberan sus contenidos, los cuales
son entonces recuperados41. Algunas vesículas permanecen abiertas
durante un breve período antes de su recuperación y no se colapsan
completamente dentro de la superficie de la membrana («modelo
besa y corre»). Otras permanecen abiertas más tiempo y probable-
mente no se colapsan por completo («modo compensatorio»). Otras
incluso se colapsan completamente y no son recuperadas hasta que
se desencadena otro estímulo («abandonadas»)41.
Las vesículas de reserva más grandes (VP1), desde su posición
más profunda en la terminal nerviosa y firmemente ancladas al
citoesqueleto por muchas proteínas, incluidas la actina, la sinapsina
(una proteína fijadora de actina) y la espectrina40-42, pueden ser
movidas hacia los depósitos fácilmente trasladables para reemplazar
a las vesículas gastadas o para participar en la transmisión cuando se
requiere que el nervio funcione de manera intensiva (p. ej., cuando es
estimulado a frecuencias muy altas o durante un período muy largo).
En esas agotadoras circunstancias, el calcio puede penetrar más pro-
fundamente de lo normal dentro del nervio o puede entrar a través
de los canales L para activar las enzimas dependientes de calcio, las
cuales producen la rotura de los puentes de sinapsina que sujetan las
vesículas al citoesqueleto, y por tanto permiten que las vesículas sean
trasladadas a los sitios de liberación.La estimulación repetida requiere
que la terminal nerviosa reponga sus depósitos de vesículas llenos con
transmisor, un proceso conocido como movilización. El término se
suele aplicar a la suma de todos los pasos que están involucrados en
el mantenimiento de la capacidad de la terminal nerviosa para liberar
transmisor: cada paso desde la adquisición de colina y la síntesis de
acetato hasta el movimiento de las vesículas rellenas hacia los lugares
de liberación. La captación de colina y la actividad de la colina acetil-
transferasa, la enzima que sintetiza acetilcolina, sean probablemente
los pasos limitantes de la velocidad13,29,38 .
112 Fisiología y anestesia I