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La figura 4-5 ilustra el resultado de la acción clásica des-
polarizadora de la acetilcolina sobre los receptores de la placa
terminal. Normalmente, el poro del canal está cerrado por la
aproximación de los cilindros (es decir, las subunidades). Cuando
un agonista ocupa los sitios de ambas subunidades
a
, la macro-
molécula proteica sufre un cambio de conformación que forma
un canal en el centro a través del cual los iones pueden
fluir a lo largo de un gradiente de concentración. Cuando el canal
está abierto, se produce un flujo de sodio y calcio desde el exterior
de la célula hacia el interior, y un flujo de potasio desde el interior
hacia el exterior. El canal dentro del tubo es lo suficientemente
largo como para acomodar bastantes cationes y moléculas eléc-
tricamente neutras, pero excluye los aniones (como el cloro). La
corriente transportada por los iones despolariza la membrana
adyacente. La corriente neta es despolarizante y crea el potencial
de placa terminal que estimula al músculo para contraerse. En
esta situación, pueden registrarse pulsos rectangulares descen-
dentes (es decir, despolarizantes) mediante la técnica electrofisio-
lógica antes descrita (v. fig. 4-4).
El pulso se detiene cuando se cierra el canal y uno o ambos
agonistas se despegan del receptor. La corriente que pasa a través
de cada canal abierto es minúscula, tan sólo de unos pocos
picoamperios (alrededor de 10
4
iones/ms). Sin embargo, cada
descarga de acetilcolina desde el nervio abre aproximadamente
500.000 canales y la corriente total es más que suficiente para
producir la despolarización de la placa terminal y la contracción
del músculo. La apertura de un canal produce la conversión de
las señales químicas del nervio en flujo de corriente como poten-
ciales de placa terminal, lo que conduce a la contracción muscu-
lar. Solemos pensar que el potencial de placa terminal es un
fenómeno graduado, que puede ser reducido de magnitud o
prolongado en el tiempo con fármacos, pero en realidad el
potencial de placa terminal es la suma de muchos fenómenos
todo o nada que se producen simultáneamente en multitud de
canales iónicos. Son estos minúsculos fenómenos los que se ven
afectados por los fármacos.
Los receptores que no tienen dos moléculas de agonistas
unidos permanecen cerrados. Ambas subunidades
a
deben estar
ocupadas simultáneamente por agonistas; si sólo una está ocupada,
el canal permanece cerrado (v. fig. 4-5). Esta es la base para la
prevención de la despolarización por antagonistas. Los RNMD
representados por la tubocurarina actúan mediante unión a una o
a ambas subunidades
a
y, por tanto, evitan que la acetilcolina se
una y abra el canal. Esta interacción entre agonistas y antagonistas
es competitiva, y el resultado –transmisión o bloqueo– depende de
la concentración relativa y de las características de la unión de los
fármacos involucrados (v. «Efectos de los fármacos sobre los recep-
tores postsinápticos»).
Los canales individuales también pueden tener una amplia
variedad de conformaciones
66-68
. Pueden abrirse o permanecer
cerrados, afectando por tanto al flujo total de corriente a través
de la membrana, pero pueden hacer más. Pueden abrirse durante
un período de tiempo mayor o menor del normal, abrirse o
cerrarse de forma más gradual de lo normal, abrirse de forma
breve y repetida (es decir, castañeteo), o dejar pasar más o
menos iones por apertura de lo que suelen permitir. Su función
también está influida por fármacos, cambios en la fluidez de la
membrana, temperatura, equilibrio electrolítico en el medio, y
otros factores fisicoquímicos
68
. Los canales del receptor son
estructuras dinámicas que pueden establecer una amplia varie-
dad de interacciones con fármacos y atravesar muchas situacio-
nes de paso de corriente. Todas estas influencias sobre la
actividad del canal se reflejan finalmente en la intensidad o
debilidad de la transmisión neuromuscular y en la contracción
muscular.
Efectos de los fármacos sobre
los receptores postsinápticos
Acciones clásicas de los relajantes
musculares no despolarizantes
La neurotransmisión se produce cuando el potencial de acción libera
acetilcolina y ésta se une al receptor. Todos los relajantes no despola-
rizantes impiden o bloquean la neurotransmisión al evitar de modo
competitivo la unión de la acetilcolina a su receptor. El resultado final
(es decir, el bloqueo de la transmisión) depende de la concentración
relativa de las sustancias químicas y de sus afinidades comparativas
para el receptor. La figura 4-5 muestra un sistema expuesto a la ace-
tilcolina y a la tubocurarina. Un receptor ha atraído dos moléculas de
acetilcolina y ha abierto su canal, por donde fluirá la corriente para
despolarizar ese segmento de la membrana. Otro ha atraído una
molécula de tubocurarina; su canal no se abrirá, y no fluirá corriente
incluso si otramolécula de acetilcolina se une en el otro lugar.El tercer
receptor tiene acetilcolina sobre una subunidad
a
y nada sobre la otra.
Lo que ocurra depende de qué molécula se una. Si se une la acetilco-
lina, el canal se abrirá y la membrana se despolarizará; si se une la
tubocurarina, el canal permanecerá cerrado y la membrana no se
despolarizará. En otras ocasiones, una o dos moléculas de tubocura-
rina pueden adherirse al receptor, en cuyo caso el receptor no está
disponible para los agonistas; no se registrará flujo de corriente. En
presencia de concentraciones moderadas de tubocurarina,la cantidad
de corriente que fluye a través de la totalidad de la placa terminal en
cualquier instante será menor de la normal, lo que producirá un
menor potencial de placa terminal y, llevado a proporciones mayores,
un bloqueo en la neurotransmisión o parálisis neuromuscular.
Normalmente la enzima acetilcolinesterasa destruye la acetil-
colina y la retira para competir con el receptor, por lo que la tubocu-
rarina tiene mejores oportunidades para inhibir la transmisión. Sin
embargo, si se añade un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como la
neostigmina, la colinesterasa no puede destruir la acetilcolina. La
concentración de agonista en la hendidura se mantiene elevada, y esta
alta concentración desplaza la competición entre la acetilcolina y la
tubocurarina a favor de la primera, mejorando así las posibilidades
de que dos moléculas de acetilcolina se unan a un receptor, incluso
aunque la tubocurarina siga permaneciendo en el entorno. Los inhi-
bidores de la colinesterasa revierten la parálisis neuromuscular pro-
ducida por RMND a través de este mecanismo. El canal sólo se abre
cuando la acetilcolina se adhiere a ambos sitios de reconocimiento.
Sin embargo, una sola molécula de antagonista es suficiente para
impedir la despolarización de ese receptor. Esto modifica la compe-
tición, sesgándola fuertemente a favor del antagonista. Matemática-
mente,si seduplica la concentraciónde tubocurarina,la concentración
de acetilcolina debe ser incrementada cuatro veces para que ésta siga
siendo competitiva. Las parálisis producidas por concentraciones
elevadas de antagonista son más difíciles de revertir que las que se
generan por concentraciones bajas. Después de dosis elevadas de
RMND, los inhibidores de la colinesterasa pueden ser ineficaces hasta
que la concentración del relajante en el área perisináptica disminuya
a un nivel más bajo por redistribución o eliminación del agente.
Acción clásica de los relajantes musculares
despolarizantes
Al menos al principio, los relajantes musculares despolarizantes
simulan el efecto de la acetilcolina, y por tanto se les puede
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Fisiología y anestesia
I