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Muchos otros fármacos que utilizan los anestesiólogos también
promueven el cambio de los receptores desde un estado normal hasta
un estado desensibilizado
70-73
. Estas sustancias, algunas de las cuales
se enumeran en el cuadro 4-1, pueden debilitar la transmisión neu-
romuscular al reducir el margen de seguridad que existe normalmente
en la unión neuromuscular, o pueden provocar un aumento aparente
en la capacidad de los agentes no despolarizantes para bloquear la
transmisión. Estas acciones son independientes de los efectos clásicos
basados en la inhibición competitiva de la acetilcolina. La presencia
de receptores desensibilizados significa que hay disponibles menos
canales de receptores de lo habitual para transportar la corriente
transmembrana. La producción de receptores desensibilizados dismi-
nuye la eficacia de la transmisión neuromuscular. Si existen muchos
receptores desensibilizados, los normales, que son insuficientes, son
los únicos disponibles para despolarizar la placa terminal, por lo que
no se producirá la transmisión neuromuscular.Incluso si sólo algunos
receptores están desensibilizados, la transmisión neuromuscular se
verá alterada y el sistema será más susceptible al bloqueo por antago-
nistas convencionales, como la tubocurarina o el pancuronio.
Bloqueo del canal
Los anestésicos locales y los bloqueantes de la entrada de calcio
impiden el flujo de sodio o calcio a través de sus canales respectivos,
lo que explica el término
fármaco bloqueante del canal.
De manera
similar, puede producirse un bloqueo en el flujo de iones en el RACh
con concentraciones de fármacos que se utilizan en la clínica, y esto
puede contribuir a alguno de los fenómenos e interacciones farma-
cológicas observados en el receptor. Pueden producirse fundamen-
talmente dos tipos de bloqueo, el del canal abierto y el del canal
cerrado
76,77
. En un bloqueo del canal cerrado, ciertas sustancias
pueden ocupar la boca del canal, impidiendo el paso de iones a través
del mismo para despolarizar la placa terminal. El proceso puede
tener lugar incluso aunque el canal no esté abierto. En un bloqueo
de canal abierto, una molécula del fármaco entra en el canal que ha
sido abierto mediante reacción con la acetilcolina pero no penetra
necesariamente por todo el recorrido. El bloqueo del canal abierto
es un tipo de bloqueo dependiente del uso, lo que quiere decir que
las moléculas solo pueden entrar en el canal cuando éste se encuen-
tra abierto. En los bloqueos del canal abierto y cerrado, el flujo
normal de iones a través del receptor está alterado, lo que da lugar a
una prevención de la despolarización de la placa terminal y a una
transmisión neuromuscular más débil o bloqueada. Sin embargo,
puesto que la acción no se produce en el sitio de reconocimiento de
la acetilcolina, no se trata de un antagonismo competitivo de la
acetilcolina y no se revierte por anticolinesterásicos que aumenten
la concentración de acetilcolina. El incremento en la concentración
de acetilcolina puede provocar la apertura de los canales con más
frecuencia y, por tanto, hacer que se vuelvan más susceptibles al
bloqueo por compuestos dependientes del uso. Hay evidencias de
que la neostigmina y los inhibidores de la colinesterasa relacionados
pueden actuar como fármacos bloqueantes de canales
76
.
Se cree que el bloqueo del canal está involucrado en las alte-
raciones de la función neuromuscular inducidas por algunos anti-
bióticos, cocaína, quinidina, piperocaína, antidepresivos tricíclicos,
naltrexona, naloxona e histrionicotoxina. Por el contrario, los rela-
jantes musculares pueden unirse al sitio de acción de la acetilcolina
del receptor y ocupar el canal. El pancuronio se une preferente-
mente al sitio de reconocimiento. La gallamina parece actuar por
igual en ambos sitios. La tubocurarina está en el medio; a dosis
bajas, las que clínicamente producen un bloqueo mínimo de la
transmisión, el fármaco es, ante todo, un antagonista puro en el sitio
de reconocimiento; a dosis mayores, también penetra en el canal y
lo bloquea. El decametonio y la succinilcolina, como agonistas,
pueden abrir los canales y, como moléculas sinuosas, también pene-
trar y bloquearlos. El decametonio y algunas otras moléculas largas
y finas pueden penetrar en todo el trayecto del canal abierto y entrar
en el sarcoplasma. Se desconoce si en situaciones de administración
prolongada de RMND, como en un contexto de cuidados intensivos,
puede producirse la entrada del relajante, la ocupación del canal y
el paso del fármaco al citosol. Este efecto puede parcialmente expli-
car la debilidad muscular asociada al tratamiento con relajantes en
la unidad de cuidados intensivos.
Bloqueo de fase II
El bloqueo de fase II es un fenómeno complejo que se produce
lentamente en las uniones que están expuestas de forma continuada
a agentes despolarizantes. La unión está despolarizada por la aplica-
ción inicial de un relajante despolarizante, pero luego el potencial de
membrana se recupera gradualmente hacia la normalidad, incluso
aunque la unión siga expuesta al agente. La transmisión neuromus-
cular permanece habitualmente bloqueada durante toda la exposi-
ción.Varios factores están involucrados en este fenómeno.La apertura
repetida de canales permite un aflujo continuo de potasio y un
influjo de sodio, y el desequilibrio electrolítico resultante altera la
función de la membrana sináptica. El calcio que penetra en el
músculo a través de los canales abiertos puede provocar un trastorno
en los propios receptores y en los elementos subyacentes de la placa
terminal. La actividad de una bomba de sodio-potasio adenosín
trifosfatasa en la membrana aumenta con el incremento de sodio
intracelular y, al bombear sodio fuera de la célula y potasio dentro
de ella, trabaja para restaurar el balance iónico y el potencial de
membrana hacia la normalidad. Durante el tiempo que está presente
la sustancia despolarizante, los canales del receptor permanecen
abiertos y el flujo de iones a través de ellos se mantiene alto
78
.
Los factores que influyen en el desarrollo del bloqueo de fase II
son la duración de la exposición al fármaco, la sustancia utilizada
y su concentración, e incluso el tipo de músculo (es decir, rápido o
lento). Las interacciones con anestésicos y otros agentes también
afectan al proceso. Todas estas sustancias pueden tener también
efectos presinápticos sobre la proporción y la cantidad de libera-
ción y movilización del transmisor. Con tantas variables involucra-
das en la interferencia con la transmisión neuromuscular,el bloqueo
de fase II es un fenómeno complejo y de notable variabilidad. Es
difícil predecir la reversión de la respuesta a un bloqueo de fase II
producido por un relajante muscular despolarizante a la adminis-
tración de inhibidores de la colinesterasa. Por tanto, es mejor que
no se intente revertir mediante inhibidores de la colinesterasa,
aunque la respuesta a la tetania o a la estimulación en tren de cuatro
se parece a la que es producida por los no despolarizantes.
Biología de los receptores
nicotínicos de acetilcolina
pre y postsinápticos
Receptores convencionales postsinápticos
de acetilcolina en el músculo frente a
receptores neuronales maduros en el
músculo
A día de hoy se han identificado tres variantes de RACh postsinápti-
cos.La isoformadeRAChque estápresente en launiónneuromuscular
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Sección I
Fisiología y anestesia
Fisiología y farmacología neuromusculares
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