122 / 2894
normal activo e inervado sólo los núcleos por debajo y muy cerca-
nos a la placa terminal dirigen la síntesis de receptor; únicamente
están activos los genes que expresan los receptores maduros. Los
núcleos más allá del área sináptica no están activos y, por tanto, no
se expresan receptores en ningún otro lugar de la célula muscular
fuera del área perisináptica. Después del nacimiento sigue teniendo
lugar la conversión de todas las subunidades
g
a subunidades
ε
contenidas en los RACh del área perisináptica. En la rata, se lleva a
cabo en unas 2 semanas
15
. En los seres humanos, este proceso lleva
más tiempo. También se desconoce el intervalo de tiempo necesario
para la desaparición de los RACh
a
7 en el feto o en el neonato.
En el nacimiento, la propia membrana postsináptica tampoco
está tan especializada; la unión sináptica del recién nacido tiene
unos pliegues sinápticos simplificados, un espacio intersináptico
más ancho y un número reducido de receptores de acetilcolina.
Morfológicamente, la membrana postsináptica del recién nacido y
la de un paciente con miastenia grave no son muy diferentes. En
pacientes con miastenia grave, el número de receptores está por lo
general disminuido debido a los autoanticuerpos dirigidos contra
el RACh
4
. Por tanto, no es sorprendente que la neurotransmisión
no sea tan eficiente en el recién nacido ni en pacientes con miastenia
grave. Por lo general, el niño ha cumplido ya unos 2 años antes de
que los contactos entre músculo y nervio sean maduros
27
.
Las proteínas que están implicadas en el anclaje de los recep-
tores maduros al citoesqueleto son la utrofina, los
a
y
b
-distroglica-
nos y la rapsina. Varias líneas de evidencia indican que el
agrupamiento, expresión y estabilización de los receptores maduros
están desencadenados por al menos tres factores de crecimiento: la
agrina, la AIRA y, posiblemente, el gen del péptido relacionado con
la calcitonina
62-65
. La neurregulina y la agrina también se liberan
desde el músculo, aunque la agrina de origen muscular no parece ser
tan importante en el agrupamiento y maduración del receptor. La
AIRA se sintetiza en el nervio y parece desempeñar un papel en la
maduración del ordenamiento vesicular y en la conversión del
cambio de
g
a
ε
65
. Todos estos factores de crecimiento interactúan
con distintas proteínas de membrana y con receptores del citosol,
produciendo la fosforilación y activación de los sistemas de trans-
cripción nuclear (genes). La agrina señaliza a través de MuSK, y las
neurregulinas lo hacen a través de receptores ErbB (v. fig. 4-8). Estos
receptores controlan los cambios cualitativos y cuantitativos de la
unión. Una vez comenzado, el proceso es muy estable y los núcleos
del área sináptica siguen expresando los receptores maduros.
Reexpresión de las subunidades
g
inmadura
(fetal) y
a
7 de los RACh en la vida adulta
Los receptores extrasinápticos pueden reaparecer poco después de
una denervación de motoneurona superior e inferior y en ciertos
estados patológicos (p. ej., quemaduras, inmovilización, tratamiento
crónico con relajantes musculares, o pérdida de la actividad eléc-
trica). La estimulación de un músculo denervado con un estímulo
eléctrico externo puede impedir la aparición de receptores inmadu-
ros. Se ha sugerido que el calcio que penetra en el músculo durante
la actividad es importante para el proceso de supresión
16,17
. En los
estados patológicos antes mencionados, si el proceso es grave y pro-
longado, los receptores extrasinápticos son insertados a lo largo de
toda la superficie del músculo, incluida el área perisináptica
(v. fig. 4-7). Los núcleos de la unión también continúan produciendo
receptores maduros. La placa terminal está constituida por recepto-
res maduros e inmaduros. La síntesis de receptores inmaduros se
inicia a las pocas horas de la inactividad, pero se requieren varios
días para que la totalidadde lamembrana esté cubierta con receptores.
Esta regulación al alza de los receptores tiene implicaciones para el
uso de los relajantes despolarizantes y no despolarizantes. Los
cambios en los RACh
a
7 parecen ir paralelos a la expresión de
receptores inmaduros, aunque esto no se ha estudiado bien.
Los cambios en la composición de las subunidades
(
g
frente a
ε
) en el receptor confieren ciertos cambios en las caracte-
rísticas electrofisiológicas (funcionales), farmacológicas y metabóli-
cas
1,33
.Los receptores maduros sonmetabólicamente estables,con una
semivida aproximada de 2 semanas, mientras que los receptores in-
maduros tienen una semivida de menos de 24 horas. Los receptores
inmaduros tienen una conductancia unitaria por canal menor y un
tiempo medio de apertura del canal de 2 a 10 veces más largo que los
receptores maduros (v. fig. 4-4). Los cambios en la composición de las
subunidades pueden también alterar la sensibilidad o la afinidad del
receptor, o ambas, para ligandos específicos. Los fármacos despolari-
zantes o agonistas, como la succinilcolina y la acetilcolina, despola-
rizan más fácilmente los receptores inmaduros, lo que da lugar a flujos
de cationes; dosis de una décima a una centésima de la necesaria para
que los receptores maduros puedan efectuar la despolarización
2
. La
potencia de los no despolarizantes también está disminuida, como
demuestra la resistencia a los no despolarizantes que se ha documen-
tado en pacientes con quemaduras, denervación e inmovilización
1,3
.
Esta resistencia puede estar relacionada con una afinidad disminuida
de los RACh inmaduros y los
a
7 a los RMND y con una regulación
al alza de los receptores en el área perisináptica. Los datos sugieren
que algunos no despolarizantes también pueden producir una res-
puesta agonista parcial en los receptores inmaduros, lo que explica la
potencia disminuida
7
. Las sensibilidades alteradas para ligandos coli-
nérgicos puede provenir también de cambios en la composición de
lípidos de membrana que rodean al receptor, hecho que se produce
en algunas situaciones patológicas, según se ha observado
68
.
La sensibilidad alterada a los relajantes musculares puede
ocurrir sólo en determinadas partes del organismo o en determina-
dos músculos si únicamente algunos músculos están afectados por
una disminución de la actividad nerviosa (p. ej., tras un ictus). La
sensibilidad a los relajantes musculares puede empezar a cambiar
entre 24 y 72 horas después de una lesión u hospitalización. La
hiperpotasemia es el efecto adverso más serio que se puede producir
con el uso de succinilcolina en presencia de una regulación al alza
de los receptores en el área perisináptica en uno o más músculos
1-3
.
En estos pacientes, los receptores pueden estar desperdigados sobre
una gran superficie del músculo. Los canales de los RACh abiertos
por el agonista (succinilcolina) permiten que el potasio salga del
músculo y penetre en la sangre. Si una parte importante de la super-
ficie muscular contiene canales de receptores regulados al alza
(inmaduros), cada uno de los cuales permanece abierto durante más
tiempo, la cantidad de potasio que es trasladada desde el músculo
hasta el torrente sanguíneo puede ser considerable. La hiperpotase-
mia resultante puede provocar trastornos graves del ritmo cardíaco,
incluso fibrilación ventricular. Además, puede ser difícil prevenir la
hiperpotasemia mediante la administración previa de RMND puesto
que los receptores extrasinápticos no son muy sensibles al bloqueo
mediante RMND a las dosis habituales
1
. Dosis de RMND superiores
a las normales pueden amortiguar el incremento de potasio en la
sangre, aunque no pueden detenerlo por completo. Sin embargo,
pueden producirse hiperpotasemia y parada cardíaca después de la
administración de succinilcolina, incluso en ausencia de estados de
denervación. Esto se observa en ciertas distrofias musculares congé-
nitas en las que la membrana muscular es susceptible al daño pro-
ducido por el potasio que la succinilcolina libera a la circulación
87
.
Receptores presinápticos de acetilcolina
Existen receptores de acetilcolina en muchas otras formas, además
de la que se observa en el músculo
6,88
. Estos receptores se expresan
122
Fisiología y anestesia
I