Miller Anestesia

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en las neuronas periféricas, ganglios autonómicos y sensitivos, así
como en el sistema nervioso central. También hay evidencia directa
e indirecta de su existencia en linfocitos, fibroblastos, condrocitos,
macrófagos y granulocitos14. Diversos genes codifican los RACh
heterogéneos, y el canal iónico está formado por múltiples subuni-
dades (multímeros). En los vertebrados se han clonado diecisiete
genes del RACh. Éstos incluyen varias combinaciones de subuni-
dades a (desde a1 hasta a10) y subunidades b (desde b1 hasta b4)
y una subunidad g, d , y ε, respectivamente. Las subunidades g, d ,
y ε sólo se encuentran en el músculo.
Los receptores colinérgicos presinápticos o asociados a la ter-
minal nerviosahan sidodemostrados farmacológicamente ymediante
técnicas de biología molecular, pero su forma y funciones no se
conocen con exactitud en comparación con las de los receptores del
área postsináptica. Muchos fármacos con abundantes dianas poten-
ciales para su acción farmacológica pueden afectar a la capacidad de
la terminal nerviosa para llevar a cabo sus funciones. La función
trófica demantenimiento del contacto entre nervio ymúsculo implica
la liberación y el relleno de acetilcolina junto con factores tróficos que
requieren la señalización a través de bastantes receptores,de los cuales
el RACh presináptico nicotínico sólo es uno de ellos. La succinilcolina
produce fasciculaciones que pueden evitarse con RMND. Puesto que
una fasciculación es, por definición, la contracción simultánea de
multitud de células musculares de una única unidad motora, y dado
que sólo el nervio puede sincronizar todos los músculos en su unidad
motora, parece que la succinilcolina debe también actuar sobre las
terminaciones nerviosas. Como los RMND previenen las fascicula-
ciones, se ha concluido que éstos actúan sobre el mismo receptor
presináptico. Desde entonces, se ha demostrado en numerosas oca-
siones que dosis muy pequeñas de agonistas colinérgicos (p. ej., la
succinilcolina) y antagonistas (p. ej., los RMND) afectan a los recep-
tores nicotínicos sobre la terminación nerviosa, el primero al despo-
larizar la terminación y algunas veces induciendodescargas repetitivas
del nervio, y el último previniendo la acción de los agonistas6.
Otra clave para diferenciar los RACh presinápticos de los
postsinápticos fue el hallazgo de que los RACh presinápticos sólo
pueden fijar b-bungarotoxina, mientras que los receptores postsi-
nápticos también pueden unirse a la a-bungarotoxina. Se han
encontrado pistas adicionales en numerosas demostraciones acerca
de las diferencias cuantitativas en la reacción de los receptores
nicotínicos presinápticos y postsinápticos a los agonistas y antago-
nistas82,88 . Por ejemplo, se sabía que la tubocurarina se une muy poco
a los sitios de reconocimiento de los receptores colinérgicos nicotí-
nicos ganglionares y que no es un antagonista competitivo de la
acetilcolina en ese lugar. El decametonio es un inhibidor selectivo
del receptor muscular, y el hexametonio es un inhibidor selectivo de
los receptores nicotínicos en los ganglios autonómicos89,90. Sin
embargo, la d-tubocurarina y el hexametonio pueden bloquear los
canales abiertos de estos receptores y deben su habilidad para blo-
quear la transmisión ganglionar a esta propiedad. Las características
funcionales de los canales de los receptores presinápticos también
pueden ser diferentes. Por ejemplo, la despolarización de las termi-
naciones nerviosas motoras iniciada por la administración de ace-
tilcolina puede prevenirse con tetrodotoxina, un bloqueante
específico del flujo de sodio sin efecto sobre la placa terminal.
No se dispone de información específica sobre la estructura
molecular de los receptores neuronales nicotínicos de la motoneu-
rona terminal. Parte de la composición de las subunidades es similar,
pero otras subunidades no se parecen a las del receptor postsináp-
tico. De los 16 productos identificados de los genes del RACh nico-
tínico,se piensa que sólo 12 (a 1 hasta a 10 y b2 hasta b4) contribuyen
a los receptores nicotínicos expresados sobre las neuronas. Mucho
más llamativo es el hecho de que el tejido nervioso no contenga los
genes para las subunidades g, d, o ε del receptor; sólo contiene genes
para las subunidades a y b. Los genes para las subunidades a y b
en el nervio y en el músculo no son exactamente los mismos; existen
variantes. El músculo contiene los genes para cada una de las subu-
nidades a1 y a7. Por el contrario, el tejido nervioso no contiene el
gen de la subunidad a1 sino que, en su lugar, contiene un número
de genes relacionados que se designan desde a2 hasta a10. Para
enfatizar la diferencia entre los receptores nicotínicos neuronales y
musculares, a veces a los primeros se les denomina Nn y a los
últimos Nm. Con tal cantidad de subunidades disponibles existen
muchas combinaciones posibles y no se sabe qué combinaciones se
encuentran en los nervios motores. Sus papeles fisiológicos tampoco
han sido caracterizados por completo. La expresión de los RACh
neuronales nicotínicos de acetilcolina en sistemas in vitro ha con-
firmado que los relajantes musculares y sus metabolitos pueden
unirse a algunos de estos RACh89,90 .
El receptor nicotínico sobre la superficie sináptica del nervio
sondea al transmisor en la hendidura y, mediante un sistema de
retroalimentación positiva, provoca la liberación de más transmisor.
En otras partes del sistema nervioso, esta retroalimentación positiva
se complementa mediante un sistema de retroalimentación negativa,
que sondea cuándo la concentración del transmisor en la hendidura
sináptica se ha incrementado apropiadamente e interrumpe el
sistema de liberación. Se cree que la amortiguación tetánica y del
tren de cuatro durante el bloqueo neuromuscular con RMND surge
de autorreceptores colinérgicos presinápticos en la terminación
nerviosa motora58,59 . El subtipo neuronal de RACh sobre la terminal
nerviosa que produce la amortiguación ha sido identificado como
a3b 290-93. Por el contrario, la succinilcolina no inhibe al autorrecep-
tor presináptico a3b2 a unas concentraciones clínicamente relevan-
tes59,93 . Esta puede ser la razón del bloqueo neuromuscular inducido
por succinilcolina. Sin embargo, la succinilcolina no interactúa con
el RACh a3 b4 que se encuentra en los ganglios autonómicos59.
También se ha mostrado que los RMND reducen la respuesta hipó-
xica ventilatoria en seres humanos que están parcialmente paraliza-
dos94 , y el mecanismo que subyace tras la depresión puede estar
relacionado con la inhibición de receptores nicotínicos en el cuerpo
carotídeo9. Se sabe asimismo que la terminación nerviosa motora
comparte otros tipos de receptores, como opioides, adrenérgicos, de
dopamina, purina y adenosina, así como receptores para hormonas
endógenas, neuropéptidos y una variedad de proteínas. Se descono-
cen cuáles son las funciones fisiológicas de estos receptores y los
efectos de los anestésicos sobre los mismos.
Antagonismo del bloqueo
neuromuscular
Mecanismo del antagonismo
Los RMND bloquean la transmisión neuromuscular sobre todo
mediante antagonismo competitivo con la acetilcolina en el receptor
postsináptico. La vía más directa para obviar sus efectos es incremen-
tar la posición competitiva de la acetilcolina. Son importantes dos
factores, el primero es la concentración de acetilcolina. El aumento
del número de acetilcolina en la hendidura sináptica cambia la pro-
porción agonista-antagonista e incrementa la probabilidad de que
las moléculas de agonista ocupen los sitios de reconocimiento del
receptor. También eleva la probabilidad de que un receptor desocu-
pado sea ocupado. Normalmente sólo se activan unos 500.000 de los
5 millones de receptores disponibles por un único impulso nervioso,
y un gran número de receptores está en «reserva» y podría ser
ocupado por un agonista. El segundo factor importante de la posi-
ción competitiva de la acetilcolina es el tiempo que permanece la
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Sección I
Fisiología y anestesia
Fisiología y farmacología neuromusculares 123