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Acciones no clásicas y no competitivas
de los fármacos neuromusculares
Varios fármacos pueden interferir con el receptor para cambiar la
transmisión, directamente o a través de su entorno lipídico. Estas
sustancias reaccionan con el receptor neuromuscular para cambiar
su función e impedir la transmisión, pero no actúan a través del
sitio de unión a la acetilcolina. Estas reacciones provocan cambios
en la dinámica del receptor inducidos por los fármacos y, en vez de
abrirse o cerrarse rápidamente, los canales modificados son perezo-
sos. Se abren más despacio y permanecen abiertos más tiempo o se
cierran de forma lenta y en varios pasos, o ambas situaciones. Estos
efectos sobre los canales producen los correspondientes cambios en
el flujo de iones y distorsiones del potencial de placa terminal. El
efecto clínico depende de los fenómenos moleculares. Por ejemplo,
la procaína, la ketamina, los anestésicos inhalatorios u otros fárma-
cos que se disuelven en los lípidos de la membrana pueden cambiar
las características de apertura o de cierre del canal
70,71
. Si se impide
que el canal se abra, la transmisión se debilita. Sin embargo, si se
impide que el canal se cierre de forma lenta o completa, la trans-
misión puede resultar potenciada. Estos fármacos no encajan en el
modelo clásico y la función neuromuscular alterada no está anta-
gonizada por concentraciones aumentadas de acetilcolina en la
zona perisináptica. Tales fármacos pueden estar involucrados en dos
reacciones clínicamente importantes: la desensibilización del recep-
tor y el bloqueo del canal. La primera se produce en la molécula del
receptor, mientras que la última sucede en el canal iónico.
Bloqueo por desensibilización
El RACh, debido a su flexibilidad y a la fluidez de los lípidos de
alrededor, es capaz de existir en diferentes estados conformaciona-
les
68-73
. Puesto que el receptor en reposo se encuentra libre de
agonista, su canal está cerrado. El segundo estado se produce cuando
dos moléculas de agonistas están unidas a la subunidad
a
del recep-
tor y éste ha sufrido el cambio de conformación que abre el canal y
permite el flujo de iones. Estas reacciones son las bases de la trans-
misión neuromuscular normal. Sin embargo, algunos receptores a
los que se unen agonistas no experimentan el cambio conformacio-
nal para abrir el canal. A los receptores que se encuentran en este
estado se les denomina desensibilizados (es decir, que no son sensi-
bles a las acciones de apertura del canal de los agonistas). Se unen
a los agonistas con una avidez excepcional, pero la unión no produce
la apertura del canal. Se desconocen los mecanismos por los cuales
se produce la desensibilización. La macromolécula del receptor, con
un peso 1.000 veces mayor que la mayoría de fármacos o gases, tiene
muchos lugares donde pueden actuar moléculas más pequeñas. La
interfase entre lípidos y proteínas del receptor es otro sitio de reac-
ción potencial. Se conocen varias conformaciones distintas de la
proteína y, puesto que la acetilcolina no puede provocar la apertura
del canal en ninguna de ellas, todas están incluidas bajo el término
funcional de
desensibilización
. Alguna evidencia sugiere que la
desensibilización se acompaña de la fosforilación de un residuo de
tirosina en la proteína del receptor
74,75
.
Aunque los agonistas (p. ej., la succinilcolina) inducen desensi-
bilización, los receptores se encuentran en un estado constante de
transición entre situaciones de reposo y de desensibilización, haya o
no agonistas. Los agonistas promueven la transición a un estado de-
sensibilizado o, puesto que se unen muy estrechamente a receptores
desensibilizados, atrapan al receptor en un estado desensibilizado. Los
antagonistas también se unen estrechamente a los receptores desensi-
bilizados y pueden atrapar moléculas en estos estados. Esta acción de
los antagonistas no compite con la de la acetilcolina; puede ser
aumentada por la acetilcolina si la última promueve el cambio a un
estado desensibilizado. La desensibilización puede conducir a que se
interpreten los datos de forma errónea. Superficialmente, la prepara-
ción parece normal, pero su respuesta a los agonistas o antagonistas
está alterada. Una variedad se produce muy rápidamente, en cuestión
de milisegundos tras la aplicación de un agonista. Esto puede explicar
la sensibilidad aumentada a los no despolarizantes tras la adminis-
tración previa de succinilcolina.También existe el fenómeno que causa
la administración prolongada de relajantes despolarizantes, y que se
conoce como
bloqueo de fase II
(v. «Bloqueo de fase II»). A menudo,
se hace referencia al mismo como bloqueo por desensibilización, pero
no debería ser así, puesto que la desensibilización de los receptores es
sólo uno de los muchos fenómenos que contribuyen a este proceso.
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Fisiología y anestesia
I
Cuadro 4-1
Fármacos que pueden causar o promover
desensibilización de los receptores colinérgicos nicotínicos
Anestésicos inhalatorios
Halotano
Sevoflurano
Isoflurano
Antibióticos
Polimixina B
Cocaína
Alcoholes
Etanol
Butanol
Propanol
Octanol
Barbitúricos
Tiopental
Pentobarbital
Agonistas
Acetilcolina
Decametonio
Carbacol
Succinilcolina
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Neostigmina
Piridostigmina
Difluorofosfato
Edrofonio
Anestésicos locales
Dibucaína
Lidocaína
Prilocaína
Etidocaína
Fenotiacinas
Clorpromacina
Trifluoperacina
Proclorperacina
Fenciclidina
Bloqueantes de los canales de calcio
Verapamilo