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Proceso de exocitosis
El depósito de vesículas fácilmente liberables está constituido por
aquellas vesículas que están directamente disponibles para su
liberación. Durante un potencial de acción y el influjo de calcio
se libera el neurotransmisor. Algunos estudios han aclarado un poco
el funcionamiento íntimo por el cual la vesícula libera sus conte-
nidos. El proceso completo se denomina
exocitosis
. Las SNARE
incluyen la proteína de la vesícula sináptica sinaptobrevina y la
proteína de 25 kd asociada al sinaptosoma (SNAP-25)
42
. El modelo
actual de la fusión mediada por proteínas de membrana en la
exocitosis es el siguiente. La sintaxina y la SNAP-25 son complejos
adheridos a la membrana plasmática. Después del contacto inicial,
la sinaptobrevina sobre la vesícula forma un complejo ternario
con la sintaxina y el SNAP-25. La sinaptotagmina es la proteína
sobre la membrana vesicular que actúa como sensor de calcio y
guía a las vesículas hacia las zonas sinápticas ricas en canales de
calcio, estabilizando las vesículas en la situación de atraque
44
. El
ensamblaje de los complejos ternarios fuerza a la vesícula cerca de
la membrana subyacente de la terminal nerviosa (es decir, la zona
activa) y la vesícula está entonces preparada para la liberación
(fig. 4-3). Un potencial de acción en la terminal nerviosa permite
la entrada de calcio. La estrecha proximidad de los lugares de
liberación, canales de calcio y vesículas sinápticas y el uso del
sensor de calcio conduce a una descarga de liberación de nuevo
transmisor de forma síncrona con el estímulo
42,44
. La vesícula
puede liberar parte de, o todo, su contenido, parte del cual puede
reciclarse para formar nuevas vesículas como se ha descrito ante-
riormente (modelo corre y besa, etc.)
40,41
.
La toxina botulínica y las neurotoxinas del tétanos, las cuales
digieren selectivamente una o todas estas tres proteínas SNARE,
bloquean la exocitosis de las vesículas
45,46
. El resultado es la debilidad
muscular o la parálisis. En efecto, estas toxinas producen una dener-
vación química parcial o completa. La toxina botulínica se usa tera-
péuticamente para tratar la espasticidad o espasmos en varias
enfermedades neurológicas y quirúrgicas, así como para corregir
arrugas como tratamiento estético
47,48
. La toxina botulínica consta
de dos segmentos de proteínas, conocidos como cadenas pesada y
ligera. La cadena pesada interactúa con las moléculas lipídicas deno-
minadas polisialogangliósidos en la membrana celular y la sinato-
tagmina para entrar en la vesícula. Una vez dentro de la vesícula, la
cadena ligera inactiva la transmisión neuromuscular por rotura y,
por lo tanto, inhibe la función de las proteínas SNARE (fig. 4-4).
Estudios recientes indican que hay una incidencia elevada de infec-
ciones por clostridios tanto en Canadá como en Estados Unidos,
siendo la infección por
Clostridium botulinum
especialmente común
después de lesiones traumáticas, en drogodependientes, y después
de aloinjertos musculoesqueléticos
49
. Por tanto, puede producirse
una parálisis sistémica después de una infección por clostridios. La
inyección local con fines terapéuticos suele provocar una parálisis
localizada, aunque se han comunicado efectos sistémicos
50
.
Acetilcolinesterasa
La acetilcolina liberada desde el nervio se difunde a través de la
hendidura sináptica y reacciona con proteínas receptoras
especializadas en la placa terminal para iniciar la contracción
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Sección I
Fisiología y anestesia
Fisiología y farmacología neuromusculares
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Figura 4-3
Modelo para la fusión de membrana mediada por proteínas y exocitosis.
A,
La liberación de acetilcolina desde las vesículas es mediada por una serie
de proteínas denominadas colectivamente proteínas SNARE. La sinaptotagmina es el receptor de calcio neuronal que detecta la entrada de calcio. La
sinaptobrevina (es decir, una proteína de membrana asociada a las vesículas [VAMP]) es una proteína de tipo filamentoso sobre la vesícula.
B,
Durante la
despolarización y la entrada de calcio, la sinaptobrevina se despliega sobre la vesícula y forma un complejo ternario con sintaxina/SNAP-25. Este proceso está
facilitado por la fosforilación de la sinapsina, que también está presente en la membrana de la vesícula.
C,
El ensamblaje del complejo ternario fuerza a la vesícula
en una aproximación estrecha a la membrana nerviosa en la zona activa con la liberación de su contenido, la acetilcolina. La fusión queda desensamblada y la
vesícula es reciclada. Las toxinas de clostridios, incluida la del tétanos y el botulismo, inhiben la liberación de acetilcolina y provocan parálisis de los músculos. La
toxina consta de una cadena ligera (L
c
) y una cadena pesada (H
c
).
D,
La primera fase de la intoxicación es la interacción de la toxina con un receptor no identificado
en ese momento.
E,
Le sigue la internalización de la toxina dentro de la vesícula y la liberación de la cadena ligera de la vesícula. La L
c
liberada fragmenta diversas
proteínas SNARE, en función del tipo de toxina liberada, y por tanto se impide el ensamblaje del complejo de fusión y se bloquea la liberación de acetilcolina.