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acetilcolina en la hendidura. La acetilcolina debe esperar a que el
antagonista se disocie espontáneamente antes de que pueda compe-
tir por el sitio liberado. Los RMND se unen al receptor durante un
período algo inferior a 1 milisegundo, que es mayor que la vida
normal de la acetilcolina. Normalmente, la destrucción de la acetil-
colina es tan rápida que la mayor parte es destruida antes de que una
proporción significativa de moléculas de antagonista se haya diso-
ciado del receptor. Prolongar el tiempo de permanencia de la acetil-
colina en la hendidura permite que la acetilcolina disponible se una
al receptor cuando el antagonista se disocia de los receptores.
Clases de fármacos que se utilizan
En la práctica clínica pueden emplearse tres clases de sustancias
para revertir la parálisis inducida por no despolarizantes
95,96
, agentes
bloqueantes de los canales de potasio, inhibidores de la acetilcoli-
nesterasa y derivados de la
g
-ciclodextrina. De los bloqueantes de
los canales de potasio el que mejor se conoce es la 4-aminopiridina.
Sus acciones son sobre todo presinápticas; impide el flujo de potasio
desde la terminación nerviosa. Puesto que el flujo de potasio es el
acontecimiento que habitualmente culmina el potencial de acción
de la terminación nerviosa, esta acción prolonga la despolarización
del nervio. Dado que el flujo de calcio dentro del nervio se prolonga
durante el tiempo que dura la despolarización, los fármacos de esta
clase aumentan indirectamente el flujo de calcio dentro de la termi-
nación nerviosa. El nervio libera más acetilcolina durante un
período de tiempo más prolongado del habitual, condiciones que
son efectivas para antagonizar los RMND. Debido a que actúan a
nivel presináptico, estas sustancias pueden antagonizar un bloqueo
producido por ciertos antibióticos que actúan sobre la terminación
nerviosa, particularmente las polimixinas. Aunque la 4-aminopiri-
dina y otras sustancias similares pueden emplearse en la clínica, su
uso está muy restringido porque no son específicas. Afectan a la
liberación de transmisores de todas las terminaciones nerviosas,
incluidos nervios motores, autonómicos y componentes del sistema
nervioso central. Su uso se acompaña de una variedad de efectos
indeseables y, en la práctica, sólo se utilizan en circunstancias espe-
ciales. Uno de los efectos adversos más serios de los bloqueantes de
los canales de potasio son las crisis epilépticas.
Los antagonistas del bloqueo neuromuscular que más se uti-
lizan (p. ej., la neostigmina, la piridostigmina y el edrofonio) inhiben
la acetilcolinesterasa mediante mecanismos similares, aunque no
idénticos
95
.
.
La neostigmina y la piridostigmina son atraídas por una
interacción electrostática entre el nitrógeno, cargado positivamente
en las moléculas, y el sitio catalítico de la enzima, cargado negativa-
mente. Esto produce una enzima carbamilada que no es capaz de
más acción (es decir, el centro catalítico está bloqueado y la enzima
inhibida). El edrofonio no es un éster ni un grupo carbamato, aunque
es atraído y unido al centro catalítico de la enzima por atracción
electrostática entre el nitrógeno con carga positiva del fármaco y el
centro de la enzima cargado negativamente. Parece también que el
edrofonio tiene efectos presinápticos, al potenciar la liberación de
acetilcolina desde la terminal nerviosa. Por tanto, este efecto es útil
cuando se necesita revertir un bloqueo neuromuscular profundo. De
los tres anticolinesterásicos que se usan habitualmente, el edrofonio
muestra con gran diferencia la mayor sensibilidad entre la acetilco-
linesterasa y la butirilcolinesterasa, la esterasa sérica que hidroliza
succinilcolina y mivacurio. El edrofonio favorece principalmente a
la primera enzima y, por tanto, parece el agente más deseable para
revertir el mivacurio. Sin embargo, si el paciente tiene una esterasa
sérica normal, los factores farmacocinéticos son los principales
determinantes de la duración del bloqueo, y la actividad de esterasa
sérica o su ausencia sólo desempeña un papel minoritario en la
recuperación. Con estas premisas hay pocos motivos para preferir la
reversión con uno u otro agente. Los anticolinesterásicos son admi-
nistrados durante períodos prolongados en el tratamiento de la
miastenia grave
4
y como profilaxis en casos de envenenamiento por
gases venenosos
54,55
. Paradójicamente, la administración prolongada
de anticolinesterásicos también puede conducir a un estado de tipo
miasteniforme con debilidad muscular
97
.
Los inhibidores de la colinesterasa actúan preferentemente
en la unión neuromuscular, aunque lo hacen también en otras
sinapsis que utilizan el mismo transmisor, incluidos los receptores
muscarínicos. Debe administrarse una sustancia similar a la atro-
pina junto con el inhibidor de la colinesterasa para contrarrestar
los efectos de la acetilcolina que se acumula en las sinapsis musca-
rínicas del intestino, los bronquios y el sistema cardiovascular.
Estos tres inhibidores de la acetilcolinesterasa no afectan a las
sinapsis en el sistema nervioso central, puesto que todos son aminas
cuaternarias, las cuales no penetran fácilmente la barrera hema-
toencefálica. Un amonio cuaternario derivado de la atropina, como
es el glicopirrolato, que no se difunde a través de la barrera hema-
toencefálica, se utiliza con frecuencia para limitar los efectos anti-
colinérgicos periféricos. Otros inhibidores de la colinesterasa, la
fisostigmina y la tacrina, no son compuestos de amonio cuaterna-
rio y tienen efectos profundos sobre el sistema nervioso central.
Pueden ser antagonizados por atropina pero no por sus análogos
derivados de amonio cuaternario. A diferencia de los otros inhibi-
dores de la colinesterasa, la fisostigmina y la tacrina son también
potentes inhibidores de la enzima fosfodiesterasa, que tiene un
papel importante en la regulación de la liberación del transmisor
en bastantes sinapsis del sistema nervioso central. Esta acción
puede estar relacionada con la eficacia comunicada de estos dos
agentes en el tratamiento de la demencia de Alzheimer.
Los inhibidores de la colinesterasa tienen también acciones
en la membrana postsináptica independientes de sus efectos sobre
la enzima. Varios de estos compuestos contienen grupos metilo
sobre un nitrógeno cargado positivamente, y pueden actuar como
agonistas sobre los canales del receptor al iniciar el flujo de iones
y favorecer la transmisión neuromuscular. La neostigmina, la
fisostigmina y algunos organofosforados pueden aumentar la
frecuencia de los PMPT y elevar el contenido de cuantos de los
potenciales de placa terminal, pero la importancia del incremento
en la liberación del transmisor para revertir el bloqueo neuromus-
cular no está clara. La exposición continuada a los inhibidores que
contienen carbamato u organofosforados provoca la degeneración
de estructuras pre y postsinápticas, aparentemente porque estas
estructuras acumulan cantidades tóxicas de calcio
54,55
. Los blo-
queantes de los canales de calcio, como el verapamilo, previenen
las acciones neuronales de estos agentes. Todas las sustancias de
esta clase también actúan en o sobre los receptores al influir en la
cinética del ciclo apertura-cierre y al bloquear el canal iónico
76,77
.
Se desconoce el significado clínico de los fármacos en la reversión
de los no RMND.
Una nueva aproximación para revertir el bloqueo neuro-
muscular residual es la unión directa del relajante mediante inte-
racción química. Los agentes antídoto que funcionan mediante la
unión a otras sustancias son la protamina, la anticoagulación con
citrato, los quelantes de plomo o cobre y las moléculas de ARN
sometidas a ingeniería recombinante para unirse a fármacos. Las
ciclodextrinas (es decir, pequeños polisacáridos cíclicos) son uno
de esos compuestos sintetizados por bacterias a partir del almidón,
desde al menos 1891. El derivado de la
g
-ciclodextrina ORG25969
(sugammadex) se une a los relajantes esteroideos con una afinidad
muy elevada, lo que produce relajantes musculares inactivos. El
riñón depura luego estos complejos. El sugammadex tiene el poten-
cial de cambiar drásticamente los patrones clínicos de uso de los
fármacos bloqueantes neuromusculares y de sus antagonistas (es
decir, la neostigmina)
96
.
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Fisiología y anestesia
I