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Principios básicos de farmacología
Steven L. Shafer, Pamela Flood y Debra A. Schwinn
Puntos clave
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1.
Los procesos farmacocinéticos fundamentales son la
dilución en volúmenes de distribución y la depuración.
Estos procesos dependen de las propiedades físicas del
fármaco y de la capacidad metabólica del paciente.
Los fármacos anestésicos tienden a unirse en elevada
proporción a las proteínas plasmáticas y a los lípidos en
los tejidos periféricos. La mayoría de los fármacos
anestésicos son metabolizados en el hígado.
2.
La farmacocinética de los fármacos anestésicos se
describe habitualmente mediante modelos matemáticos
con un compartimento central y uno o dos compartimentos
periféricos. Estos compartimentos no corresponden
directamente a una estructura anatómica o fisiológica.
Las simulaciones por ordenador sirven para predecir la
evolución temporal de la concentración plasmática y del
efecto del fármaco después de cualquier dosis.
3.
Los fármacos ejercen sus efectos mediante unión a los
receptores. La fracción unida está determinada por la ley
de acción de masas que establece una relación
sigmoidea entre la ocupación fraccional y la
concentración del fármaco.
4.
Los fármacos pueden ser agonistas, agonistas parciales,
antagonistas neutros o agonistas inversos. Los receptores
tienen distintos estados, pero para simplificar, podemos
considerar sólo dos estados: activado e inactivado. La
eficacia intrínseca de un fármaco depende del grado en
que estabiliza la forma activa (agonistas) o la forma
inactiva (agonistas inversos) del receptor o simplemente
desplaza a los agonistas del sitio de unión sin favorecer
ninguna de las formas (antagonistas neutros).
5.
Una parte de los receptores están en estado activado en
presencia del fármaco. Por tanto, un «efecto basal» en
ausencia de fármaco no es real si todos los receptores
están inactivados. Esto sólo puede observarse
administrando un agonista inverso que fuerza casi todos
los receptores en estado inactivado.
6.
Los cuatro tipos principales de receptores relevantes en
anestesia son: los receptores acoplados a proteínas G
(opioides, catecolaminas), los canales iónicos regulados
por ligando (hipnóticos, benzodiazepinas, relajantes
musculares, ketamina), los canales iónicos regulados por
voltaje (anestésicos locales) y las enzimas (neostigmina,
amrinona, cafeína). Los tres primeros están localizados
en las membranas celulares, las enzimas pueden estar
localizadas en cualquier otro lugar.
7.
Muchos fármacos actúan mediante segundos mensajeros
que amplifican su acción. Los segundos mensajeros
frecuentes son las proteínas G, que pueden liberar
subunidades estimulantes o inhibidoras en respuesta a la
unión del fármaco al receptor, el monofosfato de adenosina
cíclico, que es con frecuencia una diana de la estimulación
o inhibición de la proteína G, el inositol 1,4,5-trifosfato y el
diacilglicerol, que también actúan en la regulación de la
proteína G y los iones intraceulares, sobre todo el calcio.
8.
Los avances en farmacología molecular ayudan a
identificar la función específica de receptores individuales,
el papel de los aminoácidos individuales como mediadores
de la acción del receptor y los sitios específicos de acción
de muchos fármacos anestésicos. Las técnicas para
explorar el mecanismo de acción de los fármacos son la
mutagénesis dirigida (específica de sitio) para crear
receptores «de diseño» y modelos murinos desactivados
(infraexpresión) o transgénicos (sobreexpresión) para
conocer la acción fisiológica de receptores individuales.
9.
Las propiedades fundamentales de la relación respuesta-
concentración son potencia y eficacia. La potencia es
la concentración asociada a un efecto del fármaco del
50%. La eficacia es el efecto máximo posible del fármaco.
10.
Los fármacos pueden tener interacción farmacocinética,
mediante inducción o inhibición, o
farmacodinámica, mediante sinergia o antagonismo.
Las técnicas anestésicas aprovechan habitualmente la
sinergia entre hipnóticos y opioides para producir el
estado anestésico con unas dosis bastante inferiores a
las necesarias si se utilizaran por separado.
11.
La farmacogenética explica de modo gradual parte
de la diversidad en la respuesta a los fármacos. La
diversidad genética en la farmacocinética puede
atribuirse a diversidad en los citocromos hepáticos
(p. ej., CYP2D6, CYP2C19), enzimas circulantes (p. ej.,
seudocolinesterasa) o transportadores. La diversidad
genética en la farmacodinámica puede atribuirse a
alteraciones en los receptores, como queda demostrado
en las múltiples variantes del receptor adrenérgico. La
hipertermia maligna tiene una relación inequívoca con
la diversidad en el receptor rianodina.
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