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Si el hígado pudiera extraer por completo el fármaco del
flujo aferente, la depuración sería igual al flujo sanguíneo
hepático, Q˙ . Sin embargo, el hígado no puede eliminar todas
las moléculas de fármaco. Siempre queda fármaco en el plasma
de salida. La fracción de fármaco de entrada extraído por el
hígado es
C
entrada
– C
salida
__________
C
entrada
. Se denomina
índice de extracción
. La
depuración es el volumen de sangre completamente depurado de
fármaco por unidad de tiempo. Podemos calcular la depuración
hepática como el flujo sanguíneo hepático por el índice de
extracción:
Depuración = Q˙ × ER = Q˙
(
C
entrada
− C
salida
____________
C
entrada
)
(5)
Con este conocimiento básico de la depuración, podemos dividir
cada parte de la ecuación 4 por C
entrada
:
Tasa de metabolismo del fármaco ___________________________
C
entrada
= R ______
C
entrada
= Q˙
(
C
entrada
− C
salida
____________
C
entrada
)
= C
salida
______
C
entrada
(
V
m
_________
K
m
+ C
salida
)
(6)
El tercer término es la depuración definida en la
ecuación 5:
Q˙ por índice de extracción. Por tanto, cada término debe ser
depuración. Veamos el primer término:
Depuración=
Tasa de metabolismo del fármaco
______________________
C
entrada
. Esto indica que la depu-
ración es una constante proporcional que relaciona la concen-
tración de entrada (es decir,arterial) con la tasa de metabolismo.
Si queremos mantener una determinada concentración arte-
rial del fármaco en equilibrio deberíamos administrar el
fármaco a la misma velocidad a la que se metaboliza. Por
tanto, la velocidad de infusión para mantener una concentra-
ción arterial determinada es la depuración por la concen
tración deseada.
¿Qué sucede con el tercer y cuarto término Depuración = Q˙
(
C
entrada
– C
salida
_________
C
entrada
)
y con la Depuración =
C
salida
_____
C
entrada
(
V
m
_______
K
m
+C
salida
)
? Tomadas en
conjunto, estas ecuaciones relacionan la depuración con el flujo
sanguíneo hepático y el índice de extracción, como muestra la
figura 9-7 4. Para los fármacos con un índice de extracción
cercano a 1 (p. ej., propofol), un cambio del flujo sanguíneo
hepático produce un cambio casi proporcional de la depuración.
Para los fármacos con un índice de extracción bajo (p. ej., alfen-
tanilo), la depuración es casi independiente de la velocidad de
flujo sanguíneo hepático. Esto es lógico. Si el hígado extrae casi
el 100% del fármaco, esto implica que el hígado tiene una capa-
cidad metabólica enorme para dicho fármaco. En este caso, el
paso limitante de la tasa de metabolismo es el flujo de fármaco
al hígado, por lo que se dice que estos fármacos están «limitados
por flujo». Cabe esperar que un descenso del flujo sanguíneo
hepático, como el asociado a la anestesia, reduzca la depuración.
No obstante, los cambios moderados en la función metabólica
hepática alteran poco la depuración porque la capacidad meta-
bólica hepática es muy superior a la demanda.
Para numerosos fármacos (p. ej., alfentanilo) el índice de
extracción es muy inferior a 1. En ese caso, la depuración está
limitada por la capacidad del hígado para captar y metabolizar
el fármaco. Se dice que estos fármacos están «limitados por
capacidad». La depuración cambia en respuesta a un cambio en
la capacidad del hígado para metabolizar dichos fármacos,
como ocurre por una hepatopatía o una inducción enzimática.
No obstante, los cambios del flujo sanguíneo hepático, como los
causados por la propia anestesia, influyen poco habitualmente
en la depuración porque el hígado sólo procesa una fracción del
fármaco que le llega.
Los dos últimos componentes de la ecuación 6 son útiles
también para mostrar cómo el índice de extracción determina la
respuesta de la depuración a los cambios en la capacidad metabó-
lica (V
m
). La
figura 9-8muestra la depuración de fármacos con un
índice de extracción entre 0,1 y 1 con un flujo sanguíneo hepático
de 1,4 l/min. Los índices de extracción se han calculado para una
V
m
de 1. Los cambios en V
m
, como los por hepatopatía (descenso
de V
m
) o inducción enzimática (aumento de V
m
) tienen poco efecto
en los fármacos con un índice de extracción alto. No obstante, los
fármacos con un índice de extracción bajo tienen un cambio casi
lineal en la depuración al cambiar la capacidad metabólica intrín-
seca (V
m
).
Como a menudo desconocemos V
m
y K
m
, en ocasiones
resulta útil condensarlas en un término que resume la capaci-
dad metabólica hepática: «depuración intrínseca». Como
depuración =
C
salida
_____
C
entrada
(
V
m
_______
K
m
+C
salida
)
, veamos lo que ocurre si el flujo
sanguíneo hepático aumenta al infinito sin cambiar la capacidad
metabólica hepática. C
salida
se hace indistinguible de C
entrada
porque
la capacidad hepática finitametaboliza sólo una fracción infinitesimal
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Farmacología y anestesia
II
Figura 9-7
Relaciones entre flujo sanguíneo hepático (Q˙ ), depuración e
índice de extracción. Para los fármacos con un índice de extracción alto, la
depuración es casi idéntica al flujo sanguíneo hepático. Para los fármacos con
un índice de extracción bajo, los cambios en el flujo sanguíneo hepático no
tienen apenas efecto sobre la depuración. (
Adaptada de Wilkinson GR, Shand
DG: Commentary: A physiological approach to hepatic drug clearance.
Clin
Pharmacol Ther
18:377-390, 1975.
)