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el equilibrio se alcanza en sangre mediante colinesterasas ines-
pecíficas (pero no por butirilcolinesterasas). La degradación
Hofmann es un proceso espontáneo en el plasma a temperatura
y pH normales que no depende de las esterasas circulantes. La
degradación Hofmann es una vía secundaria del metabolismo
del atracurio pero es la vía principal del metabolismo del cisatra-
curio, un isómero del atracurio. Es una discrepancia importante,
porque a diferencia del atracurio y el mivacuiro, el metabolismo
del cisatracurio no varía por trastornos o variantes genéticas del
metabolismo colinesterasa.
La depuración por tejidos distintos de la sangre puede ana-
lizarse con modelos similares a los de la depuración hepática. La
depuración tisular puede estar limitada por flujo, por capacidad o
por ambos. La depuración en la sangre no puede estar limitada por
flujo, por lo que depende por completo de la capacidad metabólica
intrínseca de la sangre.
Depuración de distribución
La depuración de distribución es la transferencia del fármaco entre
la sangre o el plasma y los tejidos periféricos. A diferencia de la
depuración metabólica, la depuración de distribución no elimina de
modo permanente el fármaco del organismo. La depuración de dis-
tribución depende del gasto cardíaco, del flujo sanguíneo tisular y
de la permeabilidad de la pared capilar al fármaco. Para un fármaco
que llega con facilidad a los tejidos periféricos como el propofol, la
suma de la depuraciónmetabólica y de la depuración de distribución
se aproxima al gasto cardíaco. Para fármacos como la succinilcolina
y el remifentanilo, metabolizados de modo directo en el plasma o en
numerosos tejidos periféricos, la suma de depuración metabólica y
depuración de distribución puede ser superior al gasto cardíaco.
Unión a proteínas
Muchos fármacos se unen a proteínas plasmáticas, sobre todo a la
albúmina y a la glucoproteína ácida-
a
1
. La relación entre los fár-
macos y sus proteínas de unión puede describirse como sigue:
donde [Fármaco libre] es la concentración del fármaco libre, [Puntos
de unión a proteínas desocupados] es la concentración de sitios de
unión a proteínas desocupados disponibles, [Fármaco unido] es la
concentración de fármaco unido a proteínas plasmáticas, k
unión
es la
velocidad constante de unión del fármaco a la proteína plasmática y
k
desunión
es la velocidad constante de disociación del fármaco unido de
las proteínas plasmáticas. A partir de esta relación podemos deducir
que la velocidad de formación del fármaco unido es la siguiente:
d [Fármaco unido]
________________
dt
= [Fármaco libre][Sitios de unión
a proteínas desocupados] k
unión
−
[Fármaco unido] k
desunión
(10)
En equilibrio (que es casi instantáneo), d [Fármaco unido]/dt =0,
lo que nos permite calcular k, el índice k
unión
/k
desunión
:
k =
k
unión
_____
k
desunión
=
[Fármaco unido]
_____________________________________
[Fármaco libre][sitios de unión a proteínas desocupados]
(11)
Las proteínas plasmáticas pueden tener más de un sitio de unión.
Por tanto, el número total de sitios de unión es la concentración de
proteína, [Proteína], por n, el número medio de sitios de unión por
molécula de proteína. Para los fármacos usados en anestesia, el
número de sitios de unión realmente unidos es sólo una propor-
ción escasa del número total de sitios de unión disponibles, por lo
que resulta razonable sustituir [Puntos de unión a proteína desocu-
pados] por n [Proteína]. Como n, el número de sitios de unión por
molécula, es constante podemos multiplicarlo por la constante de
velocidad k definiendo una constante de asociación K
a
como:
K
a
= n k
unión
______
k
desunión
=
[Fármaco unido]
_____________________
[Fármaco libre][Proteína]
(12)
Podemos definir f
u
como la fracción de fármaco libre:
f
u
=
[Fármaco libre]
_____________________________
[Fármaco unido] + [Fármaco libre]
(13)
Al combinar las ecuaciones 12 y 13 podemos despejar f
u
en térmi-
nos de concentración de fármaco libre:
f
u
=
1 ______________
1 + K
a
[Proteína]
(14)
De la ecuación 14 obtenemos dos observaciones. La primera es que
la fracción unida a proteínas plasmáticas depende sólo de la con-
centración de proteínas, no de la concentración de fármaco, siempre
que [Fármaco unido]
<<
n[Proteína]. Esta aproximación es cierta
siempre para los fármacos anestésicos debido a su alta potencia.
Incluso para el tiopental, probablemente el fármaco menos potente
de los utilizados en anestesia en la actualidad, [Fármaco unido]
<<
n[Proteína], y la unión a proteínas es independiente de la concen-
tración de tiopental. La segunda es que si despejamos f
u
=0,5 en la
ecuación 14, obtenemos lo siguiente:
K
a
=
1 __________
[Proteína]
50
(15)
donde [Proteína]
50
es la concentración de proteína a la que el
fármaco está unido al 50%. Otra opción es considerar la constante
de asociación como la inversa de la concentración de proteína
asociada a una unión del 50%. Si sustituimos
1
________
[Proteína]
50
por K
a
en
la
ecuación 14, obtenemos la siguiente relación:
f
u
=
[Proteína]
50
____________________
[Proteína]
50
+ [Proteína]
(16)
La
figura 9-10muestra gráficamente esta relación. En el lado
izquierdo de la
figura 9-10 ,[Proteína] es mucho menor que
[Proteína]
50
. En esta situación, el fármaco tiene escasa afinidad por
unirse a las proteínas y hay mucha menos proteína a su alrededor
de la necesaria para la unión del 50% del fármaco. La mayor parte
del fármaco está libre y f
u
se aproxima a 1. En el lado derecho de la
figura 9-10 ,[Proteína] es mucho mayor que [Proteína]
50
. Esto sig-
nifica que hay mucha más proteína disponible de la necesaria para
la unión del 50% del fármaco. El resultado es que la mayor parte del
fármaco está unido a proteínas plasmáticas y f
u
se aproxima a 0.
La constante de asociación K
a
y su inversa [Proteína]
50
refle-
jan la afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas. No debe-
rían cambiar en presencia de enfermedad. Sin embargo, [Proteína]
puede cambiar por enfermedad, edad o fármacos concomitantes.
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Farmacología y anestesia
II