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El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vd
ee
)
es el volumen que relaciona la concentración plasmátca del
fármaco en estado de equilibrio (es decir, durante una infusión
muy larga) con la cantidad total del fármaco en el organismo. El
Vd
ee
es la cantidad total de fármaco en el organismo en estado de
equilibrio dividida por la concentración plasmática del fármaco.
Por tanto, el Vd
ee
es igual al volumen central más los volúmenes
periféricos.
Depuración
La depuración elimina el fármaco de un volumen. La depuración
sistémica elimina de modo permanente el fármaco del organismo,
bien eliminando la molécula original o transformándola en meta-
bolitos. La depuración intercompartimental mueve el fármaco
entre el plasma y los tejidos periféricos. La depuración se define en
unidades de flujo, es decir, el volumen completamente depurado de
fármaco por unidad de tiempo (p. ej., litros/minuto). La depuración
se imagina mejor como el flujo a un órgano de depuración como
se muestra en la
figura 9-3 2. La depuración describe la capacidad
del organismo para eliminar un fármaco con independencia de si
hay algún fármaco en el organismo. La velocidad real de elimina-
ción del fármaco es la depuración por la concentración del fármaco.
Si la depuración es 1 l/min la velocidad real de eliminación del
fármaco es cero si la concentración es cero, 1mg/min si la concen-
tración es 1mg/l, 10mg/min si la concentración es 10mg/l y así
sucesivamente.
Depuración hepática
La mayoría de los fármacos son depurados mediante biotransfor-
mación hepática. Las vías sintéticas de biotransformación se
exponen con detalle en muchos libros de bioquímica. En pocas
palabras, el hígado metaboliza los fármacos mediante oxidación,
reducción, hidrólisis o conjugación. La oxidación y la reducción
tienen lugar en el sistema citocromo P450. Estas enzimas pueden
activarse mediante exposición a ciertos fármacos y aumentar la
capacidad metabólica intrínseca hepática. Por otra parte, los fár-
macos o las hepatopatías pueden inhibir estas enzimas. Las rutas
del metabolismo oxidativo son hidroxilación, desalquilación, des-
aminación, desulfuración, epoxidación y deshalogenación. La con-
jugación y la hidrólisis tienen lugar a menudo fuera del sistema
P450 aunque la glucuronidación sí ocurre en el sistema P450. El
efecto de la conjugación es transformar moléculas hidrófobas en
moléculas solubles en agua mediante adición de grupos polares
para facilitar la excreción renal de los metabolitos. Los metabolitos
generados por el hígado suelen ser inactivos, aunque algunos fár-
macos (p. ej., morfina, midazolam) tienen metabolitos tan potentes
como el fármaco original. En todas estas vías puede haber polimor-
fismo genético, responsable en parte de la diversidad en la depura-
ción entre las personas, como se explica con detalle en la última
sección de este capítulo.
Aunque la mayoría de los fármacos anestésicos son depu-
rados por metabolismo hepático, el remifentanilo, la succinilco-
lina y el esmolol son depurados en el plasma y en los tejidos por
hidrólisis éster, y el pancuronio es depurado por vía renal. La
relación entre metabolismo y depuración es compleja. La siguiente
exposición de esta relación asume un metabolismo hepático,
aunque los principios se aplican al metabolismo de un fármaco
en cualquier tejido.
La velocidad del metabolismo de la mayoría de los fárma-
cos anestésicos es proporcional a la concentración del fármaco
que llega al hígado. Esto significa que la depuración metabólica
es constante e independiente de la dosis. Se trata de una premisa
tan frecuente y fundamental de la farmacocinética de los anesté-
sicos, que analizaremos las circunstancias necesarias para que sea
válida.
No puede ser cierto que el metabolismo sea siempre propor-
cional a la concentración porque la capacidad metabólica del
hígado no es infinita. A una cierta velocidad de flujo de fármaco
al hígado, se satura la capacidad metabólica, y la tasa de metabolismo
deja de ser proporcional a la concentración. Para determinar de
modo cuantitativo la tasa de metabolismo, comenzamos por una
observación sencilla del equilibrio de masa: la tasa a la que el
fármaco
sale
del hígado debe ser la tasa a la que
entra
en el hígado
menos la tasa del metabolismo. La tasa de entrada del fármaco en
el hígado es el flujo sanguíneo hepático, Q˙ , por la concentración de
fármaco de entrada, C
entrada
. La tasa a la que el fármaco sale del
hígado es el flujo sanguíneo hepático, Q˙ , por la concentración de
fármaco de salida, C
salida
. Uniendo ambas, la tasa de metabolismo
hepático, R, es la diferencia entre la concentración de fármaco que
entra al hígado y la concentración de fármaco que sale del hígado
por la tasa de flujo sanguíneo hepático:
Tasa de metabolismo del fármaco = R = Q˙ (C
entrada
− C
salida
) (2)
La
figura 9-4muestra esta relación. Como el metabolismo hepático
no tiene capacidad infinita, la relación entre tasa de metabolismo
hepático, R, y concentración debe ser saturable. Analicemos con
atención la ecuación de saturación porque se emplea con frecuen-
cia en farmacocinética y farmacodinámica:
Respuesta = C _______
C
50
+ C
(3)
La «respuesta» en esta ecuación varía de 0 a 1 según el valor
de C. Cuando C es 0, la respuesta es 0. Si C es mayor que 0
pero mucho menor que C
50
, la respuesta es casi proporcional a
C: Respuesta
≈
C
___
C
50
. Si C es igual a C
50
, la respuesta es
C
50
______
C
50
+C
50
, que es
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Farmacología y anestesia
II
Figura 9-3
La depuración representa el flujo de sangre o plasma depurado
completamente del fármaco. Si el órgano depurador extrae todo el fármaco
(índice de extracción=1), la depuración es simplemente el flujo al órgano,
como se ilustra aquí. (
Modificado de Shafer S: Principles of pharmacokinetics
and pharmacodinamics
. En
Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE [eds.]:
Principles and Practice of Anesthesiology,
2.
a
ed. St. Louis, Mosby-Year Book,
1997.
)