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Capítulo
261 Anafilaxia sistémica, alergia a los alimentos...
en tipo de mastocito que predomina en la piel pero no en el tipo predominante en el
pulmón. Un proceso autoinmunitario análogo, aunque especulativo, podría activar
a los mastocitos localizados en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que produciría
la anafilaxia.
La anafilaxia autoinmunitaria inducida por progesterona, que tiende a ocurrir
justo antes de las menstruaciones, es infrecuente pero está bien estudiada y puede
responder a los estrógenos conjugados.
Fisiopatología
Los mastocitos participan en las formas de inmunidad adquirida e innata. Se desarro-
llan en los tejidos periféricos a partir de progenitores de la médula ósea (cap. 159),
sobre todo bajo la influencia del factor de célula troncal, el ligando del receptor de
la tirosina-cinasa llamado Kit. Armados con IgE específica frente al alérgeno, los
mastocitos son activados por alérgenos multivalentes que entrecruzan IgE y agregan
moléculas de Fc
ε
RI en la superficie celular. Esto puede ser importante en la defensa
contra ciertos parásitos que desencadenan una fuerte respuesta IgE. Los experimentos
realizados en roedores indican que ciertos productos bacterianos pueden activar
también directamente a los mastocitos, lo que lleva a la secreción de mediadores que
reclutan neutrófilos. Esta respuesta inmunitaria innata puede restringir la diseminación
de bacterias hasta que se desarrolle una respuesta inmunitaria adquirida más potente.
La activación de los mastocitos por péptidos endógenos como la sustancia P o el pépti-
do relacionado con el gen de la calcitonina puede influir en procesos biológicos básicos
como la curación de las heridas y la angiogenia. No está claro si losmastocitos humanos
desempeñan una función crítica y única en estos procesos biológicos e inmunitarios.
Sin embargo, su función central en la hipersensibilidad inmediata está clara.
Los mediadores liberados por los mastocitos sonmediadores preformados almace-
nados en los gránulos secretorios, productos recién generados del ácido araquidónico
y una gran cantidad de citocinas y quimiocinas. La histamina, formada a partir de
la histidina por la acción de la histidina-descarboxilasa, es la única amina biógena
almacenada en todos los gránulos de los mastocitos y basófilos humanos. La histamina
liberada por los mastocitos o los basófilos se difunde libremente e interactúa con los
receptores H
1
, H
2
, H
3
yH
4
. Los receptores H
1
se encuentran en las células endoteliales,
las células musculares lisas y los nervios sensitivos; cuando se estimulan, llevan a una
contracción del músculo liso bronquial y digestivo, una relajación del músculo liso
vascular, un aumento de la permeabilidad de las vénulas poscapilares, una vasocons-
tricción coronaria y al prurito, signos y síntomas asociados a menudo a la anafilaxia
sistémica. En el sistema nervioso central (SNC), el bloqueo de los receptores H
1
parece producir somnolencia. Los receptores H
2
residen en las células parietales gás-
tricas y en menor concentración en las células inflamatorias, el epitelio bronquial y el
endotelio y en el SNC. Durante la anafilaxia sistémica puede producirse un aumento,
aunque transitorio, de la producción gástrica de ácido mediado por el receptor H
2
,
pero es más probable que tenga relevancia clínica si las concentraciones de histamina
se elevan de forma continua, como se observa en los pacientes con mastocitosis
sistémica. Los receptores H
3
se encuentran sobre todo en las células del SNC. Los
receptores H
4
se encuentran en las células hematopoyéticas como los mastocitos,
los basófilos, los eosinófilos y los linfocitos y pueden modular ciertos aspectos de la
inflamación, como el reclutamiento de eosinófilos así como el prurito. La histamina,
tras su secreción por los mastocitos y los basófilos, se metaboliza rápidamente en
metilhistamina inactiva y ácido indolacético.
La prostaglandina D
2
(PGD
2
) es el principal producto catalizado por la COX
del ácido araquidónico secretado por los mastocitos activados, pero no la producen
los basófilos. Se une a receptores acoplados a la proteína G, CRTH2 y DP. Tanto la
COX1 como la COX2 participan en la producción de PGD
2
por los mastocitos. En
consecuencia, un inhibidor de la COX que actuara sobre las dos enzimas podría ser
mejor que uno que fuera selectivo en el bloqueo de las respuestas mediadas por la
PGD
2
durante la anafilaxia, que pueden incluir la hipotensión, el broncospasmo y la
inhibición de la agregación plaquetaria.
El leucotrieno (LT) C
4
se libera de los mastocitos y los basófilos tras su formación
a partir del ácido araquidónico y el glutatión; su formación está catalizada de forma
secuencial por la 5-lipooxigenasa y la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa y des-
pués por la LTC-sintasa. La conversión en LTD
4
y LTE
4
, que también tienen actividad
biológica, se produce en el espacio extracelular. Estos leucotrienos sulfidopeptídicos
se unen a los receptores acoplados a la proteína G de leucotrienos cisteinílicos 1
(CysLT
1
), en células musculares lisas, epiteliales y endoteliales bronquiales y en los
leucocitos, y CysLT
2
, en las células musculares lisas, endoteliales y epiteliales vascu-
lares, los leucocitos y el músculo cardíaco. Los leucotrienos sulfidopeptídicos causan
broncoconstricción, secreción de moco, reclutamiento de eosinófilos, permeabilidad
vascular, reducción de la contractilidad cardíaca, vasoconstricción de las arterias
coronarias y periféricas y vasodilatación de las vénulas. En la actualidad disponemos
de antagonistas de CysLT
1
(montelukast, zafirlukast), pero no de CysLT
2
, así como
un inhibidor de la 5-lipooxigenasa (zileutón), para los pacientes.
El factor activador plaquetario (PAF) se genera a partir de la 2-liso-glicero-3-
fosforilcolina, cuando un grupo acetilo se sitúa el carbono sn-2 del glicerol por la
acetiltransferasa. El PAF activa las plaquetas pero también es unmediador vasoactivo
potente que aumenta la vasodilatación y la permeabilidad vascular y un constrictor del
músculo liso que pueden inducir broncospasmo. El PAF se genera por los mastocitos
y los basófilos, así como por otros tipos celulares. Las concentraciones altas de PAF y
las concentraciones bajas de la acetilhidrolasa de PAF, que convierte el PAF a su forma
inactiva liso-PAF al eliminar la estructura acetil sn-2, se han asociado con anafilaxia
sistémica más grave inducida por alimento.
La esfingosina-1-fosfatasa (S1P) se genera a partir de la esfingosina cinasa de los
mastocitos activados así como por otros tipos celulares, y puede afectar la respuesta
vascular durante la anafilaxia sistémica.
Los mastocitos también son la única o principal fuente de heparina proteoglucano
y ciertas proteasas. Todos expresan la triptasa
b
y un subgrupo expresa además la
quimasa, la carboxipeptidasa del mastocito y la catepsina G (como los neutrófilos y los
monocitos). Los mastocitos que expresan sólo triptasa se llamanmastocitosMC
T
; los
que además expresan otras proteasas se llaman mastocitos MC
TC
. La triptasa madura
se almacena en los gránulos secretorios de todos los mastocitos y se libera durante
la desgranulación de las células activadas; las concentraciones en el suero sirven de
marcador clínico de la activación del mastocito. Por el contrario, las formas precur-
soras de la triptasa (protriptasa) las secretan de forma espontánea los mastocitos en
reposo; las concentraciones en el suero sirven demarcador clínico de la carga corporal
total de los mastocitos y del riesgo de anafilaxia en sujetos sensibilizados a alérgenos.
Los mastocitos MC
TC
expresan CD88 y por tanto los activa el C5a generado durante
la activación del complemento. Los basófilos son relativamente deficientes en estas
proteasas pero también expresan CD88.
Las citocinas (factor de necrosis tumoral
a
[TNF-
a
]; IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13
e IL-16; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF];
el factor de crecimiento del fibroblasto básico [bFGF]; el factor de crecimiento
endotelial vascular [VEGF]) y las quimiocinas (IL-8, proteína quimiotáctica del mo-
nocito 1, proteína 1
a
inflamatoria del monocito) constituyen otra dimensión de los
mediadores liberados por los mastocitos y los basófilos. Aunque estos mediadores no
los producen de forma selectiva los mastocitos ni los basófilos, su potencial vasoactivo
e inflamatorio puede influir en la gravedad y duración de la anafilaxia. A medida que
vayamos disponiendo de antagonistas selectivos de citocinas y quimiocinas relevantes
con beneficios terapéuticos comprobados se comprenderán mejor las funciones de
estos mediadores en la patogenia de la anafilaxia.
Diagnóstico
La anafilaxia sistémica puede diagnosticarse clínicamente mediante los criterios de
consenso reseñados en la
fig. 261-1. El inicio agudo de los signos cutáneos de hiper-
sensibilidad inmediata junto con ya sea hipotensión o compromiso respiratorio con
ausencia aparente de exposición alergénica; el inicio rápido de signos de hipersensi-
bilidad que implican al menos a dos órganos de los sistemas cutáneo, gastrointestinal,
respiratorio o cardiovascular tras la exposición a un alérgeno probable; o el inicio
rápido de hipotensión tras la exposición a un alérgeno conocido se pueden emplear
para diagnosticar la anafilaxia sistémica. En ocasiones, esto se puede confirmar de
forma precisa en el laboratorio al demostrar IgE específica frente al antígeno (sensibi-
lización) y una concentración sérica total aguda de triptasa (madura y pro) (activación
mastocitaria) que es mayor que la concentración basal obtenida al menos 24 horas
después de la resolución de todos los signos y síntomas. Las pruebas cutáneas o las
medidas en el laboratorio de la IgE específica frente al antígeno deben posponerse al
menos durante 2 semanas después de un acontecimiento precipitante para evitar falsos
resultados negativos. Las alergias por veneno de insectos también se han valorado
mediante picaduras experimentales, pero tales provocaciones no se recomiendan
para la evaluación de rutina. Para las alergias alimentarias, las mayores respuestas de
pápula y eritema en las pruebas intraepicutáneas y los mayores títulos de IgE frente a
alérgenos específicos se asocian con reacciones más graves. Las provocaciones orales
con alimentos se realizan en algunas circunstancias con cuidado deminimizar el riesgo
de una anafilaxia sistémica. Estas reacciones alérgicas a los alimentos implican una
sensibilización IgE ymecanismos dependientes de la IgE y deben diferenciarse de otra
variedad de tipos de reacciones adversas a alimentos que incluyen la intolerancia a la
lactosa por deficiencias de lactasa, la enterocolitis del lactante inducida por alimentos
(como reacción a la leche de vaca, la soja o los cereales) y la celiaquía asociada a la
ingesta de gluten de trigo y otros cereales.
Un aumento de la concentración de triptasa madura en el suero, que es máxima a
los 15 a 60 minutos del inicio de la anafilaxia y después disminuye con una semivida
de unas 2 horas (las concentraciones normales son indetectables), indica que el
mastocito se ha activado. La magnitud de la activación del mastocito es un deter-
minante primario de la gravedad clínica. Aunque puede ser útil un aumento de la
concentración de triptasa total durante la anafilaxia sistémica putativa para distinguir
la anafilaxia de otros trastornos en el diagnóstico diferencial, las elevaciones no se
producen en algunos casos de anafilaxia, en particular en las debidas a la ingestión
de alimentos. Esta observación plantea dudas sobre si existen vías anafilácticas que
eviten los mastocitos, quizá con activación del basófilo. La histamina plasmática,
debido a que se metaboliza rápidamente, no es tan práctica como la triptasa sérica
o plasmática para detectar la anafilaxia. Las concentraciones urinarias de histamina