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Capítulo
258 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias
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Tratamiento
El tratamiento de la APECED se centra en los procesos autoinmunitarios y la
candidiasis. En el IPEX, la inmunosupresión con inhibidores de la calcineurina
es el abordaje más habitual. El trasplante de médula ósea en las fases iniciales
de la enfermedad puede detener la progresión de la diabetes. En el ALPS, la
trombocitopenia secundaria al hiperesplenismo puede responder a la esple-
nectomía, si bien las citopenias autoinmunitarias pueden requerir tratamiento
inmunosupresor. Las infecciones neumocócicas con frecuentes y los antibióticos
profilácticos pueden ser de ayuda. El mayor riesgo de linfoma en los pacientes
con ALPS y sus familiares requiere una vigilancia estrecha.
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Inmunodeficiencia variable común
Definición
La IDCV comprende un grupo heterogéneo de trastornos que implican una disfunción
inmunitaria de los linfocitos B y T y cuya manifestación predominante es la hipogam-
maglobulinemia. La IDCV se caracteriza por infecciones bacterianas recidivantes,
una disminución de las concentraciones séricas de inmunoglobulinas (al menos dos
isotipos de inmunoglobulinas por debajo de 2 desviaciones estándar del valor normal
para la edad) y respuestas anormales de anticuerpos específicos. Estos pacientes pueden
debutar al principio de la infancia, durante la adolescencia o en la juventud. En la
mayoría de los pacientes, el inicio de los síntomas tiene lugar en el segundo o tercer
decenio de la vida. En un estudio extenso, la edad media al inicio de los síntomas fue
de 25 años y la edad media en el momento del diagnóstico de 28 años.
Epidemiolo11gía
La incidencia estimada de IDCV varía de 1 en 10.000 a 1 en 50.000. Estas cifras
podrían infravalorar los datos reales de pacientes con IDCV dado el inicio tardío del
síndrome y el infradiagnóstico de este trastorno de inmunodeficiencia.
Biopatología
El número de desviaciones inmunitarias descritas en los pacientes con IDCV sub
raya la naturaleza heterogénea de los defectos inmunitarios en este síndrome. En
dos familias alemanas de pacientes con IDCV se ha encontrado una eliminación
homocigótica en el gen que codifica ICOS, una molécula coestimuladora del linfoci
to Tde la familia del CD28 que potencia la activación de los linfocitos Ty es importante
en las interacciones entre el linfocito T y el linfocito B. El fenotipo clínico del déficit de
ICOS es análogo al de otros pacientes con IDCV. Otras mutaciones génicas asociadas
con la IDCV incluyen al receptor TACI de CD19 (TNFRSF13B, un receptor para
las citocinas del factor de crecimiento del linfocito B BAFF y APRIL) y el recep
tor BAFF (TNFRSF13C) y
MSH5
. Los familiares de los pacientes con IDCV tienen
una incidencia inusualmente elevada de déficit de IgA, enfermedades autoinmunita-
rias, autoanticuerpos y enfermedades malignas. Se ha señalado un patrón de herencia
de dominancia autosómica con penetrancia variable.
Manifestaciones clínicas
Las infecciones de presentación más frecuentes en los adultos con IDCV afectan a la
vía respiratoria, como la otitis media recidivante, la sinusitis crónica y la neumonía
recidivante, que a menudo desemboca en bronquiectasias. Las bacterias patógenas
son parecidas a las descritas en la ALX. El tubo digestivo se afecta en alrededor de la
mitad de los pacientes con IDCV; a menudo los pacientes acuden conmala absorción
o diarrea crónica. Estos síntomas pueden relacionarse con numerosas alteraciones
subyacentes, como la intolerancia a la lactosa, la enteropatía perdedora de proteínas
y la infección superpuesta del intestino delgado por bacterias como
Campylobacter
o
Yersinia,
el parásito
G. lamblia
o la infección del intestino grueso por flora saprofita
(síndrome de crecimiento bacteriano excesivo del intestino delgado). La gastritis
atrófica con aclorhidria puede conducir a la anemia perniciosa.
Alrededor del 5 a 10%de los pacientes con IDCV presenta lesiones granulomatosas
no caseificantes que infiltran el hígado, los ganglios linfáticos, la piel y, más frecuen-
temente, el pulmón. Estas lesiones se confunden a menudo con las de la sarcoidosis
(cap. 95). La enfermedad digestiva crónica se asocia a menudo a una hiperplasia
linfática nodular, caracterizada por una hipertrofia de las placas de Peyer en el intestino
delgado y una infiltración linfática difusas. También se observa la hipertrofia de otros
tejidos linfáticos, como los ganglios linfáticos periféricos, el bazo y en ocasiones el hí-
gado. En casos raros la hepatoesplenomegalia puede ser tan intensa que provoque una
neutropenia o trombocitopenia secundaria. Se desconoce la patogenia de este proceso,
pero puede relacionarse con la mayor producción de factor de necrosis tumoral
a
. Los
pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales linfocitarias granulomatosas
tienen un peor pronóstico y a menudo desarrollan un patrón pulmonar restrictivo
con una capacidad de difusión pulmonar para el dióxido de carbono en el límite bajo
de la normalidad y una disminución de la función del linfocito T. La tomografía de
resolución alta del tórax es útil para identificar a estos pacientes, que precisan dosis
restitutivas mayores de IGIV y a veces tratamiento con esteroides.
Las enfermedades autoinmunitarias aparecen con frecuencia en la IDCV (20-
25% de los pacientes) y comprenden las enfermedades reumáticas, los trastornos
sanguíneos, las enfermedades neurológicas, la hepatitis activa crónica y las endo-
crinopatías. La incidencia de enfermedades malignas está aumentada (11-13%) en
los pacientes con IDCV durante el quinto y sexto decenios de vida. La mayoría de
estas enfermedades malignas afecta al tubo digestivo y a los tejidos linfáticos (p. ej.,
linfoma no Hodgkin).
Diagnóstico
Las concentraciones séricas de inmunoglobulinas están muy reducidas en los pa-
cientes con IDCV. Sin embargo, se observa una tremenda variabilidad en el grado
de hipogammaglobulinemia. Suelen faltar los anticuerpos específicos y los títulos
de isohemaglutininas suelen estar reducidos. Las proporciones de linfocitos B cir-
culantes en la sangre periférica suelen ser normales, pero un subgrupo de pacientes
puede carecer de linfocitos B circulantes. La función del linfocito T puede ser muy
variable, y es normal en la mitad de los pacientes. La otra mitad de los pacientes
con IDCV pueden mostrar una función disminuida del linfocito T, con falta de re
actividad cutánea retardada a antígenos de recuerdo, un número bajo de linfocitos T
CD4
+
circulantes en la sangre periférica, a menudo con una reducción del cociente
CD4:CD8 y una disminución de las respuestas a mitógenos y antígenos específicos
en el laboratorio. Otros hallazgos de laboratorio recientes asociados con la IDCV
incluyen la falta de linfocitos T de memoria con cambio de isotipo (p. ej., linfoci-
tos B CD27
+
, IgM
−
, IgD
−
).
Tratamiento
Los pacientes con IDCV se tratan con dosis de IGIV de 400 a 600mg por kg
cada 4 semanas. Este régimen debe conseguir una concentración sérica valle
superior a los 500 mg/dl. Los pacientes que continúan con infecciones recidi-
vantes o que desarrollan bronquiectasias deben tratarse con dosis mayores de
IGIV para alcanzar una mayor concentración sérica (p. ej.
>
750 mg/dl).
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Pronóstico
El pronóstico suele ser bueno en los pacientes cuya enfermedad se diagnostica pronto y
que reciben un tratamiento restitutivo con IGIV. Lamortalidad publicada en un período
de 25 años fue del 24%, sobre todo por linfoma (18%) y enfermedades pulmonares
crónicas (11%). La edad media en el momento de la muerte fue de 45,5 años en las
mujeres y de 40 años en los varones. Los pacientes que fallecieron tenían más proba-
bilidades de presentar concentraciones bajas de IgG en el momento del diagnóstico
y peores respuestas proliferativas de los linfocitos T frente a la fitohemaglutinina. La
supervivencia a los 20 años del diagnóstico de IDCV fue del 64% en los varones y del
67% en las mujeres comparada con el 92-94% en la población general. El pronóstico
mejora mucho con el diagnóstico precoz y el tratamiento sustitutivo de IGIV.
Inmunodeficiencia con timoma
La inmunodeficiencia con timoma (síndrome de Good) es un trastorno de adultos.
Típicamente, se presenta entre los 40 y 70 años de edad con infecciones sinopulmo-
nares recidivantes. Los sujetos afectados tienen hipogammaglobulinemia de inicio
en la adultez, que puede afectar a todos los isotipos de inmunoglobulinas. Durante
el estudio inicial de una hipogammaglobulinemia se puede detectar un timoma
(cap. 99) como una masa mediastínica en una radiografía de tórax. En ocasiones
el timoma precede a la hipogammaglobulinemia. Los tumores tímicos son sobre
todo del tipo fusiforme y suelen ser benignos. Los síntomas clínicos son parecidos
a los que se encuentran en los pacientes con IDCV. Al contrario que la IDCV, sin
embargo, los trastornos asociados con frecuencia son la anemia arregenerativa (pura
de hematíes), la agranulocitosis y la miastenia grave. Estos trastornos puedenmejorar
tras la timectomía pero la inmunodeficiencia persiste; a menudo se ven linfopenia
de linfocitos T CD4
+
y una disminución del cociente CD4
+
/CD8
+
. En esta enfer-
medad pueden verse infecciones asociadas a las alteraciones del linfocito T, como
la candidiasis mucocutánea, la infección por citomegalovirus, el herpes zóster y la
neumonía por
P. jirovecii
.
Déficit de inmunoglobulina A
Definición
El déficit de la IgA se define como una concentración de IgA sérica menor de 7mg/dl,
con concentraciones normales de IgM e IgG. Es una de las inmunodeficiencias de