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Capítulo
258 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias
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Tratamiento
El diagnóstico de inmunodeficiencia del linfocito T debe realizarse pronto,
antes de que ocurran infecciones graves y complicaciones que amenacen la
vida; es mejor remitir a los pacientes a centros de referencia para un trasplante
de médula ósea. Se recomienda la profilaxis frente a
P. jirovecii
en los pacientes
con una inmunodeficiencia significativa de los linfocitos T. Las vacunas vivas
como la de la poliomielitis oral, la de sarampión-parotiditis-rubéola, la de la
varicela y la del bacilo de Calmette-Guérin no deben administrarse a pacientes
con sospecha o diagnóstico de inmunodeficiencia de linfocitos T dado el riesgo
de una infección inducida por la vacuna. Debe administrarse la vacuna de la
poliomielitis inactivada (mejor que la oral) a las personas que convivan con el
paciente con el fin de evitar la transmisión a través de la eliminación del virus
atenuado en las heces. Si los pacientes con defectos del linfocito T necesitan
transfusiones de sangre sólo deben usarse productos irradiados, con pocos
leucocitos y sin citomegalovirus para evitar la enfermedad de injerto contra
huésped y la infección por citomegalovirus.
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Inmunodeficiencias del linfocito B
Al contrario que los pacientes con IDCG, en los que el inicio de los síntomas ocurre
a los 4 o 5 meses de edad, los pacientes con deficiencias graves del linfocito B no
suelen tener problemas con las infecciones hasta los 7 a 9 meses de edad. El inicio
de las infecciones en este grupo de pacientes es más tardío porque están protegidos
inicialmente por los anticuerpos maternos que pasan a través de la placenta durante
el tercer trimestre de embarazo. Los pacientes con inmunodeficiencias del linfocito B
suelen tener infecciones por bacterias encapsuladas como neumococos y
H. influenzae
.
Los tipos de infección, como se expuso antes, son la otitis media, la meningitis, la
septicemia, la sinusitis, la neumonía, el absceso y la osteomielitis. En ocasiones, estos
pacientes tienen problemas con los hongos y los virus patógenos. Los pacientes
varones con ALX infantil tienen una predisposición inusual a los enterovirus y pueden
sufrir una encefalomielitis enterovírica crónica. En general no solemos ver retrasos
del crecimiento acentuados en los pacientes con deficiencias de los linfocitos B, como
pasa en los pacientes con deficiencias en los linfocitos T. Los pacientes con deficiencias
de anticuerpos pueden sobrevivir hasta la vida adulta y llevar vidas normales con el
uso del tratamiento restitutivo con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV).
Los pacientes con una deficiencia acentuada de los linfocitos B, como la ALX de la
lactancia, suelen tener poco tejido linfático (amígdalas, adenoides y ganglios linfáticos
periféricos).Porelcontrario,lospacientesconIDCVtienenamenudohipertrofialinfática
o hepatoesplenomegalia. La incidencia de alergia y enfermedades autoinmunitarias está
aumentada, en particular en los pacientes con déficit de IgA y con IDCV. Las caracterís-
ticas clínicas de los pacientes con déficit del linfocito B se muestran en la
tabla 258-3 .Agammaglobulinemia ligada al X
Definición
La ALX es una inmunodeficiencia de linfocitos B recesiva ligada al X con agamma-
globulinemia y falta de linfocitos B circulantes.
Epidemiología
La incidencia en todo el mundo parece ser de alrededor de 1 cada 100.000 a 200.000
o 5 a 10 casos por 1 millón de habitantes.
Biopatología
El gen responsable de laALXse localiza en el cromosomaXy codifica una tirosina-cinasa
citoplásmica (tirosina-cinasa deBruton [BTK]), que se expresa sobre todo en los linfoci-
tosdelalíneaB.LaBTKesfundamentalenlasvíasdetransduccióndeseñalesdellinfocitoB
y en su diferenciación. Se han descrito varias mutaciones del gen
BTK
en pacientes con
ALX, lamayoría en el dominio cinasa. Lasmutaciones en el gen
BTK
llevan a unbloqueo
en la maduración del linfocito B entre los prolinfocitos B y los prelinfocitos B.
Algunos pacientes con mutaciones de
BTK
no debutan hasta fases avanzadas de
la vida. Esta variación puede reflejar los diferentes tipos de mutaciones de
BTK
. De
hecho, el bloqueo en la diferenciación del linfocito B puede «hacer aguas», lo que
conlleva una síntesis baja de inmunoglobulinas. El estudio de una familia demostró
una variación fenotípica acentuada entre los miembros varones que tenían la misma
mutación génica; las concentraciones de inmunoglobulinas séricas también mos-
traron variabilidad. Los investigadores han calculado que alrededor del 10% de los
pacientes adultos con diagnóstico de IDCV puede recibir un diagnóstico erróneo y
que realmente puede haber ALX con déficit de BTK.
Manifestaciones clínicas
Las infecciones en los pacientes con ALX aparecen sobre todo en la vía sinopulmonar
(60% de los pacientes), como otitis media, sinusitis crónica y neumonía. Otros tipos
de infecciones son el pioderma (25%), la conjuntivitis crónica (8%), la gastroenteritis
(35%), la artritis (20%), la meningitis o la encefalitis (16%), y con menor frecuencia
la osteomielitis (3%) y la septicemia (10%). Los microorganismos patógenos más
frecuentes son
H. influenzae
y
S. pneumoniae.
Los pacientes que han sufrido infecciones
pulmonares repetidas sin tratamiento pueden presentar bronquiectasias (cap. 90).
También pueden sufrir infecciones por
G. lamblia.
Como la inmunidad celular está
intacta, la mayoría de las infecciones víricas, las infecciones micóticas y la tuberculosis
no son un problema en los pacientes con ALX. Las excepciones a esto son la hepatitis
vírica, la poliomielitis diseminada y la encefalitis enterovírica crónica.
Las observaciones físicas se relacionan con la aparición de infecciones bacterianas
repetidas en los órganos diana proclives, como el oído medio, los senos y los pulmo-
nes. Los pacientes tienen poco tejido linfático (p. ej., adenoides, ganglios linfáticos,
bazo), al contrario que los pacientes con IDCV, que tienen a menudo una hiperplasia
linfática. Las complicaciones inusuales de la ALX son un síndrome análogo a la
dermatomiositis y la meningoencefalitis enterovírica.
La artritis aparece en menos de la mitad de los pacientes con ALX. En algunos
pacientes, la inflamación articular se debe a infecciones por enterovirus o
Ureaplasma
urealyticum.
Los síntomas articulares suelenmejorar o resolverse con tratamiento con
IGIV. Los pacientes con ALX son muy susceptibles a las infecciones por poliovirus;
se ha descrito la poliomielitis asociada a la vacuna en la ALX.
Al contrario que los pacientes con IDCV, las enfermedades autoinmunitarias
no son un problema frecuente en los pacientes con ALX. Aunque es frecuente una
predisposición a varios tipos de cáncer en muchos tipos de inmunodeficiencias, no
está claro que los pacientes con ALX tengan la misma predisposición. El registro
de inmunodeficiencias primarias comunicó que sólo el 4,2% de los pacientes del
registro con neoplasias malignas tenía ALX; las neoplasias malignas linforreticulares
y digestivas fueron más frecuentes.
Los pacientes con ALX tienen una falta total o reducción muy acentuada de las
inmunoglobulinas séricas y no sintetizan anticuerpos incluso frente a antígenos
potentes. El número de linfocitos B circulantes o de linfocitos que expresen inmuno-
globulinas membranarias es sumamente bajo (
≤
2%) o nulo. Los linfocitos T y otras
subpoblaciones linfáticas y la reactividad cutánea retardada a antígenos de recuerdo
son normales. La respuesta de los linfocitos de la sangre periférica a los mitógenos
y células alógenas es normal. Los tejidos linfáticos muestran una falta de células
plasmáticas, folículos linfáticos y centros germinales.
Diagnóstico
Las inmunoglobulinas séricas deben cuantificarse; como se ha comentado, los pa-
cientes con ALX suelen tener una hipogammaglobulinemia profunda o una agamma-
globulinemia y no consiguen producir anticuerpos ni siquiera frente a antígenos
proteicos potentes. La citometría de flujo muestra un número muy bajo o nulo
de linfocitos B CD19
+
(p. ej.,
≤
2%). El análisis molecular de las mutaciones del
gen
BTK
puede ser muy útil para las evaluaciones diagnósticas. La función y el nú
mero de linfocitos T son normales.
Tratamiento
El diagnóstico temprano, los antibióticos de amplio espectro y el tratamiento
restitutivo con IGIV han cambiado el resultado de esta enfermedad. Las infeccio-
nes, especialmente las infecciones crónicas por enterovirus y las enfermedades
pulmonares crónicas, son todavía las dos principales complicaciones de la ALX.
El inicio precoz de la terapia sustitutiva con IGIV, con unas concentraciones valle
de IgGmayores de 500 mg/dl es importante para evitar infecciones bacterianas
agudas graves. Pueden ser necesarias concentraciones séricas mínimas de IgG
mayores de 800 mg/dl para evitar la sinusitis crónica, las bronquiectasias y las
infecciones por enterovirus.
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Características clínicas
de las deficiencias de linfocitos b
Infecciones recurrentes por microorganismos encapsulados
Infecciones sinopulmonares, otitis media, meningitis, sepsis, abscesos, osteomielitis,
celulitis
No hay problemas de infecciones fúngicas ni víricas (excepto por la infección
enterovírica en la ALX)
Tejidos linfáticos: ausentes en pacientes con ALX, hipertrofiados en aquellos con IDCV
Mayor incidencia de atopia y enfermedades autoinmunitarias
Neumopatía granulomatosa en la IDCV
Gastroenteropatía
Celiaquía
Intolerancia a la lactosa
Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
Hiperplasia nodular linfoide en la IDCV
Mayor incidencia de malignidad en la IDCV
ALX=agammaglobulinemia ligada al X; IDCV= inmunodeficiencia variable común.
Tabla 258-3