Miller Anestesia

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716 Farmacología y anestesia II
observaciones hechas en roedores se han extendido recientemente a
un modelo porcino clínicamente relevante de lesión cardíaca por I-R;
Liu y cols. señalaron que en cerdos sometidos a 50 minutos de isque-
mia cardíaca y a 4 horas de reperfusión, respirar 80ppm de NO dis-
minuyó el tamaño del IM y mejoró la perfusión miocárdic La
capacidad del NO inhalado para disminuir la lesión cardíaca por I-R
es también sugerida por la observación de que respirar NO disminuye
la liberación de enzimas cardíacas en una pequeña serie de pacientes
sometidos a DC . Si se toman junto con las observaciones de Fox-
Robichaud y cols , estos resultados sugieren que, cuando se inhalan,
las concentraciones de NO necesarias para desencadenar efectos sis-
témicos (in vivo) son mayores que las requeridas para desencadenar
directamente efectos vasculares pulmonares. A partir de estas consi-
deraciones,se ha dado comienzo a un estudio clínico aleatorizado para
probar si respirar 80ppm de NO puede disminuir el tamaño del IM
en pacientes con IM con elevación del segmento ST.
Óxido nítrico inhalado y tono vascular sistémico
Sigue siendo controvertida la cuestión de si respirar NO puede
modular el tono vascular sistémico. No se ha observado hipotensión
sistémica clínicamente significativa en adultos y niños pequeños con
una amplia variedad de trastornos tratados con concentraciones de
NO de hasta 80ppm. Sin embargo, se ha descrito que, en gatos, res-
pirar 80ppm de NO atenúa la capacidad de L-NAME para aumentar
la presión sanguíne . Cannon y cols. han señalado que respirar
80ppm de NO aumenta el flujo de sangre en el antebrazo en sujetos
sanos tratados por infusión en la arteria intrabraquial de L-NMMA,
que es un inhibidor de la NO . Por el contrario, Hataishi y cols.
observaron que respirar NO no disminuye la RVS en ratones tratados
con L-NAME o en ratones congénitamente deficientes en NOS .
La capacidad del NO inhalado para disminuir la RVS es quizá
más clara en el caso de la disfunción endotelial asociada con hemó-
lisis. Al estudiar a perros con hemólisis inducida por agua libre,
Minneci y cols. observaron que la presencia de Hb en el plasma
induce hipertensión y disminuye el aclaramiento de creatinina, pro-
bablemente por depuración del NO derivado del endoteli . Res-
pirar 80ppm de NO atenúa la hipertensión inducida por hemólisis
y la disfunción renal al oxidar la Hb libre a MetHb y prevenir la
depuración del NO endógeno. Los autores han propuesto que la
inhalación de NO puede atenuar la hipertensión, la vasculopatía y
el estado protrombótico característico de las enfermedades asocia-
das con hemólisis, como la anemia de células falciformes.
¿De qué modo ejerce el óxido nítrico sus efectos
sistémicos?
Con la excepción del caso de la hemólisis, siguen sin entenderse del
todo los mecanismos por los que el NO, una vez inhalado, es capaz
de inducir respuestas en la periferia. Una hipótesis es que durante la
inhalación de NO las células de la sangre, incluidos los leucocitos y
las plaquetas, quedan expuestas al NO antes de la depuración del gas
por los hematíes y que las células de la sangre expuestas al NO son
responsables de los efectos sistémicos del NO inhalado. Por ejemplo,
la exposición de las plaquetas al NO en la circulación pulmonar puede
inhibir su activación en el sitio de la lesión vascular. Sin embargo, esta
hipótesis no explica por completo los efectos dilatadores de la respi-
ración de NO que se observan en algunos lechos vasculares o las
observaciones de Fox-Robichaud y cols , quienes mantenían que el
NO inhalado no altera la capacidad de los leucocitos de la sangre
felina para unirse a monómeros de plaquetas inmovilizadas ex vivo.
Una hipótesis alternativa es que parte del NO inhalado escapa
a la depuración por la Hb y es transportada en una forma biodis-
ponible estable hasta la periferia. El grupo de Loscalzo propuso que
el NO sintetizado de forma endógena reacciona con tioles de bajo
y alto peso molecular en la sangre, incluida la albúmina séric
Estos S-nitrosotioles pueden liberar NO a los tejidos distantes del
sitio de su síntesis. Stamler y cols observaron que el NO reacciona
con el grupo tiol en Cys93 de la cadena b de la Hb y que la S-nitro-
silación de la Hb (SNO-Hb) depende de la tensión de oxígeno que
capacita a los hematíes a cargar Hb en el ambiente rico en oxígeno
de los pulmones y a liberar S-nitrosotioles de bajo peso molecular
en la periferia relativamente hipóxica (revisado por McMahan y
Docto ). El NO puede ser oxidado en la sangre a nitrito, que
regenera el NO en presencia de nitrito reductasas, incluida la des-
oxihemoglobina (revisado por Gladwin y cols ). Se han implicado
a SNO-Hb eritrocitario y nitrito como mediadores potenciales de
la vasodilatación sistémica inducida por la hipoxia tisular. El NO
puede reaccionar también con otras especies de plasma que son
subsiguientemente capaces de regenerar NO, incluidos las N -nitro-
saminas, los complejos de hierro-nitrosilo y los lípidos nitratados.
Incluso antes de que se observara que respirar NO podía
dilatar de modo selectivo la vasculatura pulmonar, varios grupos de
investigación examinaron el destino metabólico del NO inhalado.
En 1975, Oda y cols. señalaron que la inhalación de NO conlleva a
la formación de nitrosil-Hb en la sangre de ratones,ratas y conejo .
En 1987, Yoshida y Kasama comunicaron que respirar 15 NO
(145ppm durante 123 minutos) lleva a la formación de nitrosil-Hb,
nitrito y nitrat . Más recientemente, Cannon y cols. han obser-
vado que en adultos sanos que respiran 80ppm de NO, las concen-
traciones de nitrosil-Hb aumentan de modo acusado, mientras que
las de nitrito aumentan de forma moderad . Las concentraciones
arteriales de ambos productos fueron mayores que las venosas, lo
que sugiere su consumo en los tejidos periféricos. Cannon y cols.
no detectaron un aumento en la concentración plasmática de
S-nitrosotioles ni de SNO-Hb. Por el contrario, Ng y cols. señalaron
que en gatos que respiraron 80ppm de NO aumentaron las concen-
traciones plasmáticas de S-nitrosoalbúmina y de nitrito, y que
ambas estaban aún más aumentadas en el marco de la I-R intesti-
na . Las concentraciones arteriales de S -nitrosoalbúmina fueron
mayores que las venosas, mientras que se produjo lo contrario con
las concentraciones de nitrito, lo que sugiere que la S -nitrosoalbú-
mina se consume en la periferia y que se genera nitrito.
La potencial importancia del nitrito como mediador del
impacto del NO inhalado sobre la lesión por I-R ha quedado subra-
yada en recientes estudios de Duranski y cols . Estos autores obser-
varon que pequeños aumentos en las concentraciones sanguíneas de
nitrito son suficientes para disminuir la lesión por I-R en el hígado
y corazón. Además, en estudios de lesión por I-R murina, Hataishi y
coautore señalaron que respirar NO aumenta las concentraciones
de nitrito en el plasma y la sangre hasta concentraciones similares a
las que Duranski y cols. demostraron que eran efectivas.
La controversia en relación con la identidad de los productos
circulantes derivados del NO cuyas concentraciones aumentan
durante la inhalación de NO pueden atribuirse a diferencias en los
métodos que se utilizan para detectar estos productos. No obstante,
parece existir un consenso en torno a la idea de que los productos
biodisponibles derivados del NO contribuyen a los efectos de la
respiración de NO en la periferia. Sin embargo, quedan por aclarar
muchas preguntas, entre ellas: ¿se acumulan los productos deriva-
dos del NO en los tejidos durante la inhalación de NO?, y ¿son los
mecanismos dependientes e independientes de cGMP responsa-
bles de los efectos sistémicos del NO inhalado?
Aspectos sobre seguridad
y métodos de administración
La inhalación prolongada de bajas concentraciones de NO parece ser
segura. La principal toxicidad clínica se debe a la formación de NO2
y de methemoglobinemia. El dióxido de nitrógeno se convierte rápi-