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Óxido nítrico y vasodilatadores pulmonares inhalatorios
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Sección II
Farmacología y anestesia
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damente en ácido nítrico en solución acuosa (lluvia ácida) y es muy
tóxico sobre el aparato respiratorio. Se ha descrito una mayor reacti-
vidad de las vías respiratorias en seres humanos después de la expo-
sición a tan solo 1,5ppm de NO
2 139 .A mayores concentraciones de
NO
2
inhalado el principal efecto toxicológico es el edema pulmona
r 140y puede dar lugar a una muerte rápida después de la inhalació
n 141.
El NO inhalado puede combinarse con la Hb para formar
nitrosil-Hb, que es rápidamente oxidada a MetHb. Las tasas de cap-
tación y liberación de NO a partir de la Hb ferrosa (Fe
2+
) son 10
5
a
10
6
veces mayores que las del oxígeno. Puede producirse hipoxia
tisular en concentraciones excesivas deMetHb circulante.En general,
no aparece cianosis hasta que las concentraciones de MetHb se
aproximan al 15-20% y los síntomas clínicos de hipoxia (como fatiga
y disnea) se vuelven significativos en concentraciones de MetHb por
encima del 30% de la concentración de H
b 142. La enzima MetHb
reductasa convierte rápidamente la MetHb a Hb en los hematíes.
Dado que los neonatos tienen una menor actividad de esta enzima,
su riesgo es mayor que el de los adultos de desarrollar methemoglo-
binemia significativa después de la inhalación de concentraciones
elevadas de NO durante períodos de tiempo prolongado
s 142. Las
concentraciones de MetHb en sangre y las concentraciones de NO
2
inspirado fueron frecuentemente monitorizadas en estudios clínicos
de NO inhalado en adultos y neonato
s 6,77,143,144 .En un gran estudio
de pacientes adultos (
n
=120) y recién nacidos (
n
=351) agrupados
a partir de varios estudios clínicos, fue infrecuente una methemog-
lobinemia significativa o la formación de NO
2
en pacientes que
respiraban NO en dosis de 1,25 a 80ppm (véase la tabla resumen en
el artículo de Steudel y cols.
) 19 .Si las concentraciones de MetHb o
de NO
2
aumentaban por encima de unos límites predeterminados,
se disminuía la concentración de NO inhalado. Sólo fue necesario
suspender la administración de NO por una formación excesiva de
NO
2
o de MetHb en 3 de 471 pacientes (0,6%).
Se ha demostrado que el NO inhalado es un vasodilatador
pulmonar selectivo en pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque
respirar NO puede acompañarse de un aumento en la presión de
llenado del ventrículo izquierdo en el caso de pacientes con importante
disfunción ventricular izquierd
a 58,145. Estas observaciones clínicas,
tomadas junto con los datos experimentales in vitro de una acción
inotrópica negativa directa del N
O 146,147 ,llevan a la preocupante con-
clusión de que el NO inhalado puede tener importantes efectos ino-
trópicos negativos en pacientes que tienen alterada la función del
ventrículo izquierdo. Sin embargo, los investigadores aprendieron que
un aumento en la presión de llenado del ventrículo izquierdo que se
produce cuando se respira NO se debe a un aumento del llenado en
un ventrículo izquierdo relativamente no distensible,y no está causado
por un efecto inotrópico negativ
o 148 .Esta idea se ve reforzada por la
observación de que en los pacientes con insuficiencia cardíaca con
asistencia mecánica del ventrículo izquierdo que inhalan NO se
produce un aumento en la presión de llenado del ventrículo izquierdo
sólo cuando no está asistido el gasto cardíac
o 149 .No obstante,es impor-
tante ser conscientes de la posibilidad de que el NO inhalado puede
producir vasodilatación pulmonar y puede abrumar a un ventrículo
izquierdo insuficiente, con lo que se produce edema pulmonar.
Otros vasodilatadores
pulmonares inhalatorios
El uso clínico satisfactorio del NO inhalado como vasodilatador
pulmonar selectivo alentó a que se investigaran otras alternativas,
debido, al menos en parte, al alto coste del tratamiento con NO
inhalado (p. ej., 3.000dólares/día con un tope mensual de 12.000 dó
lares) en Estados Unido
s 150 .Se probó una gran variedad de vaso-
dilatadores intravenosos por vía inhalada, como la prostaciclina
(prostaglandina I
2
[PGI
2
]
) 151, la milrinon
a 152, la nitroglicerin
a 153 ,el
nitroprusiato de sodi
o 154, la PGE
1 155, y el iloprost, un análogo estable
de la PGI
2 156. Se esperaba que la inhalación de vasodilatadores intra-
venosos podría maximizar las concentraciones de fármacos en el
pulmón al tiempo que minimizaría sus efectos sistémicos
( fig. 21-6 ).
Aunque algunos estudios han arrojado resultados alentadores, espe-
cialmente con la PGI
2
y el iloprost por inhalación, en el momento de
escribir este capítulo no se han establecido los perfiles de eficacia y
seguridad de estos vasodilatadores inhalados. Por ejemplo, aunque
se ha descrito que una exposición, incluso muy pequeña, a la PGI
2
inhalada disminuye la RVP de modo similar al NO inhalad
o 157,158, se
sabe que la PGI
2
causa hipotensión cuando se inhalan grandes
dosi
s 158. La semivida plasmática de la PGI
2
es lo suficientemente larga
(5 minutos) como para permitir efectos sistémicos, y se han deter-
Figura 21-6
El óxido nítrico (NO) inhalado es un
vasodilatador pulmonar selectivo con acciones
sobre la vasculatura sistémica. Se puede ver un
esquema de una unidad alveolo-capilar en la que
se subraya la capacidad del NO inhalado para
dilatar las arteriolas pulmonares y reducir la
presión en la arteria pulmonar (PAP). Aunque el NO
inhalado no dilata las arteriolas sistémicas ni altera
la presión arterial sistémica (PAS) en circunstancias
normales, el NO inhalado sí tiene efectos
sistémicos (descritos en el texto) que pueden ser
mediados por las células circulantes expuestas al
NO en los pulmones y derivados del NO
vehiculados por la sangre: proteínas SNO o
S
-nitroso proteínas que incluyen SNO-albúmina,
SNO-Hb o
S
-nitroso-Hb (nitrosilada en Cys93 de la
cadena
b
), NO-Fe-Hb o nitrosil-Hb, y nitrito.
(De
Bloch KD, Ichinose F, Robert JD, Zapol WM:
Inhaled NO as a therapeutic agent.
Cardiovasc Res
75:339-348, 2007, con autorización.)