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Herencia y penetrancia de la hipertermia maligna
La herencia de la HM humana ya no puede considerarse sólo auto-
sómica dominante con penetrancia variable porque se ha identifi-
cado más de una mutación ligada a la HM en algunos probandos y
familias. Seis familias no consanguíneas albergan al menos dos
mutaciones de
RYR1
que se han ligado al PHM y en dos familias una
es una mutación de
RYR1
y la segunda es una mutación de
CaV1.1
219
.
Aunque los homocigóticos de PHM son frecuentes entre los cerdos
afectados, son raros en poblaciones humanas y de ratones transgé-
nicos. Los seres humanos conocidos homocigóticos parecen norma-
les peromuestran respuestas más fuertes a la prueba de la contractura
in vitro (PCIV) y a las pruebas de la contractura con cafeína/halo-
tano (PCCH) que los sujetos heterocigóticos
220-223
. El carácter homo-
cigótico de dos mutaciones de HM en el «punto caliente» 1 lleva a
la muerte perinatal en los ratones
189,190
. Los sujetos doblemente hete-
rocigóticos no parecen mostrar ningún efecto aditivo por la segunda
mutación en PCIV
219
.
Discordancia entre genética y pruebas PCIV/PCCH
de hipertermia maligna
La discordancia ha confundido el análisis de ligamiento génico en
todo el mundo. Entre los ejemplos tenemos pacientes sin HM por-
tadores de una mutación de
RYR1
asociada a HM y pacientes con
PHM que no son portadores de la mutación familiar de
RYR1
. Son
posibles varias explicaciones, y la más probable es que las pruebas
PCIV/PCCH no sean precisas en la clínica y que los umbrales de
la PCIV o la PCCH sean inexactos. Esto llevaría a errores en la
determinación de si un paciente no tiene HM o tiene PHM. Una
segunda posibilidad es la penetrancia variable con posible silencia-
miento alélico
224
, y una tercera es que sujetos con discordancia
tengan mutaciones en otros genes o modificadores de genes des-
conocidos que influyan en la función de RyR1 y su penetrancia
fenotípica. La rareza de grandes familias con HM dificulta el aná-
lisis de ligamiento génico y la comprensión de la variabilidad en
las manifestaciones clínicas. Robinson y cols. demostraron por la
prueba del desequilibrio de la transmisión (PDT) que los locus de
los cromosomas 5 y 7 y, en menor grado, los locus de los cromo-
somas 1 y 7 influyen en la proclividad a la HM
213
.
Guías para el cribado genético
En 2000, el grupo europeo para la HM
225
formuló unas guías para
el cribado de la mutación de
RYR1
con datos de ligamiento a otros
locus para algunas familias con HM, pero todos los investigadores
de la HM subrayaron el papel vital de la PCIV en el diagnóstico de
la HM. Esas guías para el cribado han reducido el número de
familiares que requieren pruebas de contractura sin aumentar el
riesgo de errar el diagnóstico
226,227
y son las siguientes: 1) confir-
mación de PHM en un miembro de la familia (preferiblemente un
probando) por PCIV antes de las pruebas genéticas; 2) el uso de
15 mutaciones de
RYR1
caracterizadas por análisis funcionales de
laboratorio para el protocolo genético; 3) confirmación de PHM y
omisión de PCIV si se detecta una mutación causal en un familiar
de primer grado, y 4) necesidad de realizar una PCIV antes de
diagnosticar que no hay HM si no se detecta una mutación familiar
en un familiar de primer grado.
Sólo se ha investigado extensamente a un pequeño número
de familias proclives a la HM en Norteamérica mediante fenotipi-
ficación, análisis de ligamiento génico y cribado de genes específico.
Los protocolos realizados en colaboración en los últimos años
entre centros de biopsia de HM y biólogos moleculares han cribado
209 sujetos con PHM no emparentados en busca de mutaciones en
el gen
RYR1
(v. «Distribución de las mutaciones de
RYR1
»).
Una reunión de consenso reciente estuvo de acuerdo en lo
siguiente: 1) entre las limitaciones de las pruebas genéticas está su
baja sensibilidad debido a la diversidad de mutaciones y genes; 2) el
gen
RYR1
es el principal objetivo de las pruebas genéticas, pero son
necesarios más estudios para comprender completamente la rela-
ción que hay entre mutaciones y proclividad; 3) son necesarias
guías para el envío a especialistas y educación con el fin de esta-
blecer pruebas clínicas en un laboratorio certificado por la Clinical
Laboratories Improvement Act (CLIA), y 4) el grupo de mutaciones
de
RYR1
de HM norteamericano no ha cambiado desde el grupo
original establecido en 2002 (tabla 27-1).
Hipertermia maligna fulminante
La HM fulminante es rara. Los episodios agudos de HM dependen
de cuatro variables: una predisposición génica (quizá raramente
adquirida), la falta de factores inhibidores, la presencia o no de un
desencadenante anestésico y la presencia de factores ambientales
que podrían potenciar la acción de una o más de las tres variables.
Desencadenantes anestésicos
Los fármacos anestésicos que desencadenan la HM son el éter, el
halotano, el enflurano, el isoflurano, el desflurano, el sevoflurano y
los relajantes musculares despolarizantes, entre los que el único
usado en la actualidad es el suxametonio. El desflurano y el sevo-
flurano parecen desencadenantes menos potentes que el halotano
y producen una HM de comienzo más gradual
228,229
. El comienzo
puede ser explosivo si se usa suxametonio. A los cerdos proclives
a la HM se les estudia tradicionalmente mediante la inducción con
un anestésicos volátil, lo que conduce a una rigidez pronunciada
de las extremidades traseras en menos de 5 minutos, y con frecuen-
cia antes
230
. El ejercicio previo incluso una hora antes de la induc-
ción de la anestesia aumenta la gravedad y apremia el inicio de la
rigidez en los cerdos
230
. De forma análoga, en los nuevos modelos
múridos con genes anulados, el comienzo de la rigidez en las extre-
midades tras comenzar la exposición a los anestésicos locales es
muy rápido. También existen varios factores modificadores que son
más probables en seres humanos que en cerdos o ratones y que
pueden alterar (o incluso impedir) el comienzo de la HM clínica.
La hipotermia leve y la administración previa de barbitúricos, tran-
quilizantes, propofol o relajantes musculares no despolarizantes
retrasa o evita el comienzo de la HM
163,230-232
en seres humanos
proclives a la HM, lo que les hace responder de forma menos pre-
decible que los cerdos o los ratones con genes anulados que padecen
HM. Existen muchos casos en los que se ha descrito una HM ful-
minante en pacientes que previamente habían tolerado desencade-
nantes potentes sin dificultad
233
. Se desconoce por qué ocurre esto,
pero es probable que se relacione con la administración previa o
concurrente de fármacos que impidan o retrasen el comienzo del
síndrome, como se describió antes, o con influencias ambientales
desconocidas que ayuden a provocar el incidente positivo. De este
modo, el comienzo del síndrome en los seres humanos es suma-
mente variable en los síntomas iniciales y en el momento de
comienzo del síndrome. Su comienzo es tan variable que realizar
el diagnóstico en el marco de una anestesia clínica puede ser muy
difícil. Aunque no es perfecta, la escala de clasificación clínica
ideada por Larach y cols.
234
es una forma útil para los médicos de
determinar de forma retrospectiva si un paciente que respondió de
forma anómala a la anestesia tiene en realidad alguna probabilidad
de sufrir un episodio de HM clínica. Sin embargo, la HM es más
fácil de diagnosticar de forma prospectiva mediante vigilancia,
reconociendo sus signos y síntomas y sabiendo cómo tratar el
síndrome.
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Control de la anestesia
III