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aumento intracelular persistente de Ca
2+
161-164
. La mayor actividad
de las bombas y los intercambiadores que intenta corregir el
aumento del Ca
2+
da lugar a una necesidad de ATP, lo que a su vez
produce calor. De este modo, el resultado final es la hipertermia.
La rigidez que se ve con frecuencia durante un episodio de HM
fulminante es el resultado de la incapacidad de las bombas y
transportadores del Ca
2+
de reducir el Ca
2+
mioplásmico no unido
por debajo del umbral contráctil. El dantroleno es terapéutico
porque reduce la concentración de Ca
2+
mioplásmico. Sin embargo,
la vía por la que el dantroleno reduce el Ca
2+
mioplásmico es
compleja y no conoce del todo.
La hipertermia maligna es el resultado de una función
anómala de las unidades musculares de liberación
de calcio
Los receptores de rianodina (RyR), que en el músculo son sinóni-
mos al canal proteínico pedicular de la unión/RS de liberación de
calcio, se llaman así porque se unen de forma específica al alcaloide
vegetal tóxico rianodina
165,166
. Hay tres isoformas de RyR codifica-
das por tres genes localizados en los cromosomas humanos 19q13.1,
1q42.1-q43 y 15q14-q15, las isoformas «esquelética» (RyR1), «car-
díaca» (RyR2) y «encefálica» (RyR3), respectivamente. Cada RyR
funcional consta de cuatro subunidades idénticas (
≈
5.000 aminoá-
cidos cada una) y cada subunidad se une a una proteína accesoria,
la calstabina 1 (proteína ligadora de FK506 de 12 kd [FKBP12]).
La masa total del tetrámero supera los 2 megadaltons. De este
modo, es una de las proteínas mayores conocidas y el mayor canal
conocido en especies de mamíferos. Se han mostrado pruebas de
un acoplamiento directo entre CaV1.1 y RyR1 mediante la expre-
sión de miotubos disgénicos de ADNc de CaV1.1/CaV1.2 quimé-
ricos que carecen de la expresión constitutiva de ningún canal
proteínico del Ca
2+
167,168
. Tales estudios han proporcionado pruebas
convincentes de que la región citoplásmica que hay entre las repe-
ticiones II y III (es decir, asa citosólica II-III) contiene un tramo
de 46 aminoácidos (L720 a Q765) que es esencial para transmitir
señales bidireccionales con RyR1
169
.
En los últimos 5 años ha aumentado significativamente nuestro
conocimiento del acoplamiento EC al identificar interacciones entre
proteínas que regulan la liberación y el secuestro del Ca
2+
dentro del
músculo esquelético. La unidad funcional elemental se ha llamado
unidad de liberación de Ca
2+
(CRU, de
calcium release unit
) y se
localiza dentro de las regiones de la unión de las membranas del
túbulo en T y el RS
170
. La CRU es un ensamblaje macromolecular de
proteínas que interaccionan entre sí y que participa en una regulación
estrecha del acoplamiento EC. RyR1 es un canal de conductancia
elevada que regula la liberación de Ca
2+
en el RS y es el componente
central del CRU. El RyR1 funcional interactúa físicamente con las
tétradas que componen las cuatro subunidades CaV1.1 activadas por
el voltaje dentro de la membrana del túbulo en T para participar en
la transmisión bidireccional de señales. Las proteínas localizadas
dentro de la tríada de la unión que interaccionan con RyR1, CaV1.1
o ambos son Homer 1, que se une físicamente y se acopla funcional-
mente a proteínas diana,calstabina 1,triadina,junctina,Mg29,juncto-
filina 1 y 2, calsecuestrina, calmodulina, las subunidades catalíticas y
reguladoras de la proteína-cinasa A y la proteína-fosfatasa 1 (revisa-
das en otros lugares
171-174
), y es probable que la lista esté incompleta.
Hay apoyo experimental a que las mutaciones encontradas en RyR1
(
MH
RyR) alteran las interacciones interproteínicas en la CRU
175-177
.
En presencia de ciertas sustancias químicas, las mutaciones
de la HM en RyR1 o DHPR causan una alteración acentuada en la
regulación de la función de canal de RyR1. Esto puede verse en el
laboratorio en forma de una mayor sensibilidad a anestésicos volá-
tiles, 4-cloro-
m
-cresol, cafeína, rianodina y despolarización con
potasio
178-180
. La disfunción inducida con sustancias químicas del
complejo RyR1 parece la principal causa del desencadenamiento
de la acidosis metabólica descontrolada del músculo esquelético
(aeróbica y glucolítica), la rigidez y la hiperpotasemia, pero no
están claros los mecanismos que gobiernan el síndrome.
Dos cationes esenciales modelan en gran medida la cinética
y la magnitud de la liberación de Ca
2+
en respuesta a desencade-
nantes despolarizantes: el propio Ca
2+
y el Mg
2+
. El complejo RyR1
normal responde al Ca
2+
de una forma bifásica. Primero, el Ca
2+
activa el canal de una forma gradual entre 100nM y 100
m
M,
Trastornos neuromusculares e hipertermia maligna
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27
Sección
III
Control de la anestesia
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Figura 27-3
Canales iónicos clave implicados en la transmisión neuromuscular y el acoplamiento entre la excitación y la contracción. Los impulsos nerviosos
que llegan a la terminal nerviosa activan los canales del Ca
2+
sincronizados con el voltaje (1). El aumento resultante de la concentración citoplásmica de Ca
2+
es
esencial para la exocitosis de la acetilcolina. La unión de la acetilcolina a los receptores colinérgicos nicotínico postsinápticos activa un canal catiónico integral
no selectivo que despolariza la membrana del sarcolema (2). La despolarización del sarcolema al umbral activa los canales del Na
+
sincronizados con el voltaje
(3), lo que propaga los impulsos del potencial de acción a los músculos a través del sistema tubular transverso. Dentro del sistema tubular transverso, los
canales del Ca
2+
de tipo L sincronizados con el voltaje perciben la despolarización de la membrana y sufren un cambio tridimensional (4). Se cree que un nexo
físico entre la subunidad
a
1
y el receptor de rianodina es el medio por el cual la señal se transfiere al retículo sarcoplásmico para inducir la liberación del Ca
2+
almacenado (5).
(Adaptada de Alberts B, Bray D, Lewis J y cols.:
Molecular Biology of the Cell,
3.ª ed. Nueva York, Garland Press, 1994.)