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El sistema nervioso autónomo
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Sección I
Fisiología y anestesia
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subtipo
a
2
a 31,34. Según parece, los genomas de los mamíferos con-
tienen dos conjuntos de al menos tres genes específicos que codi-
fican los receptores
a
-adrenérgicos. Los genes que codifican los
a
2
-receptores se han localizado en los cromosomas 2, 4 y 10. La
importancia de la subtipificación de los receptores excede el ámbito
teóric
o 35 ,ya que las mutaciones que reducen la función presináp-
tica
a
2c
, y refuerzan las uniones a
b
1
-receptores producen hiperac-
tividad adrenérgica y predisponen a la IC
C 36 .Las comparaciones de secuencias de aminoácidos indican
que los
a
-receptores son miembros de la superfamilia de genes de
siete segmentos transmembrana, que utiliza la proteína G para la
transducción de señal. Un núcleo de 175 aminoácidos constituye las
siete regiones transmembrana y mantiene un alto grado de conser-
vación en los diferentes miembros de la familia. La plétora de sub-
tipos de receptores no está completamente explicada, aunque la
observación de que se utilizan distintos mecanismos de transduc-
ción de señal sugiere mejores control y significación fisiológica. Es
posible que sea importante la considerable variabilidad entre espe-
cies en lo que respecta a subtipos de receptores
a
-adrenérgico
s 37 .Los receptores pueden ser tanto pre como postsinápticos.
Los presinápticos actúan a su vez como heterorreceptores o auto-
rreceptores. Un
autorreceptor
es un receptor presináptico que reac-
ciona con el neurotransmisor liberado por su propia rama terminal
nerviosa para proporcionar regulación de retroalimentación. Un
heterorreceptor
es un receptor presináptico que responde a sustan-
cias diferentes del neurotransmisor liberado por la rama terminal
nerviosa específica. Este esquema de regulación está presente en
todo el sistema nervioso, pero es particularmente importante en el
sistema simpátic
o 38 .Aunque se han identificado varios receptores presinápticos,
el
a
2
-receptor puede ser el de mayor importancia clínica. Los
a
2
-
receptores presinápticos regulan la liberación de noradrenalina y
ATP por medio de un mecanismo de retroalimentación negativa
39 .La activación de los
a
2
-receptores presinápticos por parte de la
noradrenalina inhibe la subsiguiente liberación de noradrenalina
en respuesta a la estimulación nerviosa. Una respuesta inhibidora
semejante es generada por la fijación de la acetilcolina a los recep-
tores colinérgicos presinápticos. Estudios de ligandos realizados en
el cerebro humano ponen de manifiesto una elevada densidad de
receptores
a
2
, particularmente en la corteza y el bulbo raquíde
o 40 .Es posible que esta distribución sea responsable de las respuestas
bradicárdica e hipotensora a los fármacos
a
2
-agonistas.
Receptores
b
-adrenérgicos
Como el
a
-receptor, el
b
-receptor forma parte de la superfamilia
de proteínas que presentan siete hélices arrolladas en torno a la
membrana celular. Estos dominios transmembrana se designan con
notaciones comprendidas entre M
1
y M
7
. Los antagonistas presen-
tan sitios de fijación específicos, mientras que los agonistas están
unidos de manera más difusa a dominios transmembrana hidrófo-
bos
( fig. 2-11 ). La porción extracelular del receptor termina en un
grupo amino. Un grupo carbonilo ocupa el terminal intracelular y
en él se produce la fosforilación. En los dominios citoplásmicos, se
registra interacción con las proteínas G y las cinasas, incluida la
cinasa del receptor
b
-adrenérgico. Este
b
-receptor presenta simili-
tudes mecánicas y estructurales con los receptores muscarínicos no
nicotínicos, sobre todo en las secciones transmembrana.
Los
b
-receptores se diferencian en los subtipos
b
1
,
b
2
y
b
3
,
todos los cuales hacen aumentar el adenosinmonofosfato cíclico
(AMPc) por medio de la adenilato ciclasa y con la mediación de
las proteínas
G 41. Aunque tradicionalmente se consideraba que los
b
1
quedaban restringidos al tejido cardíaco y los
b
2
al músculo liso
vascular y bronquial, en la actualidad se sabe que la población de
b
2
-receptores en el tejido cardíaco humano es sustancial y consti-
tuye el 15% de los
b
-receptores ventrículares y el 30-40% de los
auriculare
s 42. Los
b
2
-receptores pueden contribuir a compensar
los estados patológicos manteniendo la respuesta a la estimulación
catecolamínica, cuando los
b
1
-receptores son regulados a la baja en
la estimulación catecolamínica crónica y en la IC
C 43 .La población
de
b
2
no se ve apenas afectada en la miocardiopatía congestiva terminal
44 .Además de sus efectos inotrópicos positivos, los
b
2
-receptores de las aurículas humanas participan en el control de
la frecuencia cardíaca. La generación de AMPc en el corazón parece
ser mediada fundamentalmente por
b
2
-receptores, aunque ello
podría constituir un artefacto relacionado con la labilidad de los
receptores
b
1 44 .La localización de los
b
3
-receptores en las células
grasas puede ser la base de nuevos tratamientos para la obesidad.
El polimorfismo de este subtipo se asocia a obesidad y a potencial
desarrollo de diabete
s 45-47. Las mutaciones puntuales en genes que
codifican
b
2
-receptores
,
se correlacionan con disminución de la
regulación a la baja de los receptores
b
y con el asma nocturn
o 48,49.
Receptores de dopamina
La dopamina es un intermediario en la biosíntesis de la noradre-
nalina y, por otra parte, la dopamina exógena tiene efectos
a
o
b
-adrenérgicos, según la dosis administrada. Goldberg y Rajfe
r 50diferenciaron fisiológicamente sendos receptores de dopamina tipo
1 (DA
1
) y de dopamina tipo 2 (DA
2
), que continúan siendo los más
importantes de los cinco tipos de receptores posteriormente clona-
dos
( fig. 2-12 ). Los receptores DA
1
son postsinápticos y actúan
sobre el músculo liso renal, mesentérico, esplénico y vascular coro-
nario, mediando la vasodilatación por estimulación de la adenilato
ciclasa y aumento de la producción de AMPc. El efecto vasodilata-
dor tiende a ser mayor en las arterias renales. Es por esta acción,
sobre todo por la redistribución del flujo sanguíneo renal, por la
que la dopamina se utiliza con más frecuencia. Receptores adicio-
nales de DA
1
renal localizados en los túbulos modulan la natriure-
sis mediante la bombaATPasa de sodio-potasio y el intercambiador
sodio-hidrógen
o 50-53 .Los receptores DA
2
son presinápticos. Pueden
inhibir la liberación de noradrenalina y quizá la de acetilcolina.
Tabla 2-7
Distribución de receptores
a
y
b
Receptor
Distribución
Respuesta
Agonista
Antagonista
a
1
Músculo liso
Constricción
Metoxamina
Fenilefrina
Prazosina
a
2
Presináptica
Inhibe la liberación de noradrenalina
Clonidina
Dexmedetomidina
Yohimbina
b
1
Corazón
Inotropismo
Cronotropismo
Dobutamina
Metoprolol
b
2
Músculo liso
Dilatación
Relajación
Terbutalina