Miller Anestesia

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44 Fisiología y anestesia I
del receptor o la de tipo homólogo. La otra actúa a través de cinasas
dependientes del segundo mensajero y media una hiporrespuesta
celular general, llamada desensibilización heteróloga. En última
instancia, la proteína inhibidora arrestina se une al receptor fosfo-
rilado e induce desensibilización, bloqueando la transducción de
señal. Dado que la fosforilación enzimática se produce sólo en
estado activado, el b-bloqueo transitorio se ha empleado en estados
de desensibilización de receptores, como la ICC o la derivación
cardiopulmonar, para conseguir un «reposo receptor» La regene-
ración de un receptor b -adrenérgico funcional está supeditada al
secuestro del receptor, con defosforilación y presumible reciclado.
Existen datos que indican que las arrestinas contribuyen a la des-
ensibilización, desacoplando la transducción de señal y contribu-
yendo a la internalización del recepto . Las poblaciones de
receptores cambian rápidamente con el secuestro, que no requiere
síntesis de proteínas.
La regulación a la baja puede diferenciarse de estos meca-
nismos rápidos por el hecho de que se produce horas después de
la exposición a un agonista (como en el estrés crónico o la ICC) y
porque en ella los receptores son destruidos. Antes de que el estado
basal sea de nuevo viable, han de sintetizarse nuevos receptores.
La ICC crónica es una de las más importantes y mejor estu-
diadas situaciones fisiopatológicas en las que se producen tolerancia
o regulación a la baja. Inicialmente se observó que la densidad de
b-receptores cardíacos disminuía de manera sustancial en pacientes
con insuficiencia cardíaca terminal en respuesta a la elevación de los
niveles de catecolaminas. Este hallazgo explicaba por qué la admi-
nistración de b -agonistas exógenos es relativamente ineficaz en este
síndrome. Al constatarse que los receptores b1 y b2 coexisten en los
ventrículos humano Bristow y cols., documentaron mediante téc-
nicas de radioligandos que la densidad de b1-receptores disminuye
sin que se registren cambios en la deb 2-receptores en los ventrículos
de pacientes con ICC. En consecuencia, el b2 -agonismo es respon-
sable de un 60% de la respuesta inotrópica estimulada por el isopro-
terenol en un corazón con insuficiencia, mientras que sólo lo es de
un 40% en un corazón no afectad .
La actividad de la glándula tiroides influye en la densidad de
receptores: el hipertiroidismo la aumenta y el hipotiroidismo la
reduce. Clínicamente, el bloqueo de los b-receptores es importante
en el tratamiento agudo del hipotiroidismo. Existen evidencias de
que los corticoides disminuyen la densidad de receptores. En con-
secuencia, la reacción del cuerpo a los agonistas simpáticos ade-
cuadamente caracterizados puede ser diferente dependiendo de las
circunstancias patológicas y ambientales. Sin embargo, la similitud
estructural entre la hormona tiroidea y la tirosina indican la posible
participación de falsos transmisores (v. cap. 65
Farmacología colinérgica
Síntesis de acetilcolina
Muchas de las premisas de la farmacología colinérgica parten de
los conocimientos sobre los receptores colinérgicos en la unión
neuromuscular. La química de la síntesis y el metabolismo colinér-
gicos se analiza con detalle en el capítulo 4.
Receptores colinérgicos
Tradicionalmente, los receptores colinérgicos se clasifican en dos
subdivisiones, los nicotínicos y los muscarínicos. Estos últimos están
presentes mayoritariamente en los órganos viscerales periféricos. Los
nicotínicos se localizan en cambio en los ganglios parasimpáticos y
simpáticos (subtipo neuronal) y en las uniones neuromusculares del
músculo esquelético (subtipos neuronal y muscular).
Aunque estas dos clases de receptores, estructural y funcio-
nalmente distintas, presentan respuestas diferentes a la acetilcolina,
el carácter químico no presenta en cambio especificidad. Sin
embargo, ciertos antagonistas específicos pueden explotar la dife-
rencia entre ambos tipos de receptores. Como consecuencia de ello,
se han establecido una serie de relaciones estructura-actividad.
Todos los agonistas colinérgicos parecen requerir un grupo amonio
cuaternario, así como un átomo capaz de formar un enlace de
hidrógeno con un par de electrones no compartidos. La distancia
entre ambas localizaciones permite distinguir si el agonista es nico-
tínico o muscarínico. Para los muscarínicos dicha distancia es de
4,4Å y para los nicotínicos es de 5,9Å.
Los subtipos neuronal y muscular de receptores nicotínicos
de los ganglios y las placas terminales motoras son distintos. Los
agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes bloquean
los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales presentes
en los ganglios y las uniones neuromusculares (v. cap. 19 mien-
tras que el hexametonio bloquea los receptores ganglionares.
Ciertos datos indican que los receptores nicotínicos ganglio-
nares son más sensibles a los anestésicos que los receptores de las
uniones neuromusculares, aunque la significación clínica de este
hecho no está clar .
Los receptores nicotínicos de los ganglios y las placas termi-
nales se analizan con detalle en el capítulo 4. Sólo comentar aquí
que dichos receptores son proteínas de membrana pentaméricas que
forman canales catiónicos no selectivos. Hay en ellas dos unidades
a (cada una de 40 kd) y sendas unidades b ,ε y d. Estas cinco subu-
nidades rodean cada uno de los canales iónicos a través de los cuales
el sodio o el calcio entran en la célula y el potasio sale de ella. Cada
ion cuenta con canales diferenciados. Para que un canal se abra,
la acetilcolina debe ocupar un sitio receptor en cada una de las dos
a-subunidades.
A diferencia de los receptores nicotínicos regulados por
iones, los receptores muscarínicos pertenecen a la familia de los
receptores acoplados a proteínas G, por lo que presentan una
mayor homología con los receptores a y b-adrenérgicos que los
nicotínicos. Como los demás miembros de la familia de los recep-
tores con siete hélices (a 2, b1, b2, serotonina, rodopsina y opsina),
los receptores muscarínicos utilizan las proteínas G para la trans-
ducción de señal. Existen cinco receptores muscarínicos (de M1 a
M5) y su principal variabilidad estructural se centra en una gran
asa citoplásmica situada entre los dominios de membrana quinto
y sexto. Aunque en estudios moleculares se han descrito cinco
formas, cuatro de las cuales (de M1 a M4) han sido bien definidas
farmacológicamente, no se dispone de fármacos muscarínicos
selectivos. El receptor postsináptico colinérgico M2 predomina en
los órganos viscerales. Los receptores M2 y M3 se han detectado
en el músculo liso de las vías respiratorias de numerosas especies.
En estudios in vitro se ha observado que el receptor M3 media la
respuesta contráctil y secretora. No obstante, el exceso de recepto-
res M2 podría explicar la relativa ineficacia de los agonistas b -adre-
nérgicos en la inversión de la broncoconstricción colinérgic
Los receptores muscarínicos presentan diversos mecanis-
mos de transducción de señal. Los receptores impares (M1, M3 y
M5) actúan predominantemente mediante hidrólisis de polifosfoi-
nosítido, en tanto que los pares lo hacen sobre todo para regular la
adenilato ciclas
Cuando el receptor muscarínico M3 se activa, Gq activa a su
vez la fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del bifosfato de fosfa-
tidilinositol a diacilglicerol y trifosfato de inositol. Los receptores
de la serie muscarínica se acoplan a los sistemas segundos mensa-
jeros, como los nucleótidos cíclicos y los fostoinosítidos y éstos se
acoplan a los canales iónicos. En otros casos la entrada de un catión
puede generar una respuesta celular. No obstante, a veces, la entrada
de iones de calcio actúa en sí misma como mensajero y da lugar a
la apertura de nuevos canales iónicos. Además de afectar a los
canales iónicos, el calcio mensajero estimula diversas proteínas