Miller Anestesia

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asentó firmemente el estudio de los mecanismos moleculares de la
memoria en el ámbito del dogma central de la biología molecular,
y llevó al uso de técnicas moleculares por parte de muchos inves-
tigadores para analizar cómo se almacena la información en los
circuitos neurales. Además, quedó claro que había cadenas mole-
culares de moléculas de transducción de señales, factores de trans-
cripción y oleadas de síntesis de ARN y de proteínas que explicaban
la perseveración y la interferencia retroactiva que habían sido
observadas por los psicólogos experimentales.
Mecanismos celulares y moleculares
del almacenamiento de la memoria
A nivel celular, el hallazgo más sorprendente sobre la posible base
biológica de la memoria apareció en 1973, cuando Bliss y Lomo
descubrieron que la estimulación repetitiva a frecuencia elevada
de aferencias hacia el hipocampo in vivo daba lugar a la potencia-
ción a largo plazo (PLP) de la transmisión sináptica. La PLP cons-
tituye un modelo celular de la memori Se ha propuesto que
procesos similares a la PLP pueden mediar la memoria porque la
inducción de la PLP deteriora («ocluye») la formación posterior
de recuerdo La PLP se induce después del aprendizaj
Además, manipulaciones genéticas y bioquímicas que alteran la
PLP también producen un deterioro de la memoria. El desarrollo
de preparaciones de cortes in vitro para estudiar la PLP del hipo-
campo y manipular farmacológica y electrofisiológicamente cortes
de hipocampo ha sido de vital importancia para la identificación
de los mecanismos moleculares subyacentes a la plasticidad sináp-
tica y la memoria.
Al igual que la memoria conductual, la PLP del hipocampo
es un proceso dependiente de la experiencia, y abundantes datos
indican que estos procesos están mediados por mecanismos mole-
culares similare . La estimulación sináptica repetida en cortes
de hipocampo, así como el entrenamiento conductual, activa el
receptor de glutamato de tipo N-metil-d-aspartato (NMDA), un
detector de coincidencia molecular activado por el glutamato y la
despolarización postsináptica. Cuando se activa, el receptor NMDA
se hace permeable al calcio. La consiguiente entrada de calcio en
la neurona postsináptica activa diversas vías de transducción de
señales de segundos mensajeros, como las calmodulina cinasas
(CaMK), la adenilil ciclasa y las proteincinasas activadas por mitó-
genos (MAPK . La plasticidad sináptica y la memoria
conductual también están moduladas por neurotransmisores que
activan receptores acoplados a proteína G, como la dopamina y la
norepinefrina, que a su vez también modulan vías de transducción
de señales intracelulares.
Esta activación sináptica local media la plasticidad durante
la primera hora aproximadamente después de la inducción de la
PLP. La plasticidad a largo plazo, denominada PLLP, dura muchas
horas y supone la inducción de nueva transcripción génica y la
síntesis de nuevas proteína Así, las formas duraderas de PLP,
al igual que la memoria a largo plazo, son sensibles selectiva-
mente a la inhibición de la síntesis proteica y del ARN. El estudio
de los mecanismos moleculares de la regulación traduccional y
transcripcional ha llevado a dos resultados sorprendentes en los
últimos años. Primero, la síntesis de nuevas proteínas se puede
producir en parte en la dendrita, localmente en la sinapsis, lo que
constituye una etiqueta sináptica potencialmente duradera para
marcar las sinapsis que están potenciada Segundo, la regula-
ción de la transición supone mecanismos epigenéticos de modi-
ficación de la cromatina, metilación del ADN y remodelado de la
cromatina; unos mecanismos de los que se pensaba que estaban
activos principalmente en un contexto del desarroll Es inte-
resante indicar que la memoria puede almacenarse en parte como
modificaciones epigenéticas que alteran la expresión de genes
seleccionados.
Una cuestión importante es cómo la activación de estas
diversas vías de transducción de señales, las modificaciones de la
expresión génica y las marcas epigenéticas dan lugar a aumentos
duraderos de la transmisión sináptica y a la memoria. El receptor
de glutamato de tipo ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazo-
propiónico (AMPA) es una posible diana de estos mecanismos
moleculares. Las cinasas activadas por la entrada de calcio, como
CaMKII, fosforilan a la subunidad GluR1 del receptor AMPA, que
aumenta su tiempo de apertura y la cantidad de receptor disponible
en la superficie celular en la sinapsi La mayor concentración y
actividad del receptor AMPA incrementaría la despolarización por
la liberación de glutamato en la sinapsis, lo que aumentaría la
intensidad de la sinapsis. Las formas duraderas de la PLP activan
la expresión génica e incrementan la transcripción del gen que
codifica GluR Así, aunque es evidente que hay diversas dianas
moleculares mediante las cuales se puede potenciar de forma
estable la intensidad de la sinapsis, el receptor AMPA es un meca-
nismo efector atractivo.
Amnesia inducida por anestésicos
A dosis mayores, la administración de prácticamente cualquier
anestésico produce pérdida de conciencia, que a su vez produce
amnesia episódica. Como no hay monitores que permitan evaluar
la formación, almacenamiento y recuperación de recuerdos, una
estrategia clínica frecuente se basa en la administración de dosis
hipnóticas de anestésicos para garantizar la amnesia. Sin embargo,
los anestésicos pueden producir amnesia a dosis subhipnóticas.
Los engramas (alteraciones físicas del tejido neural de las que se
piensa que son el sustrato de la memoria) que se alteran con más
facilidad por los anestésicos incluyen la memoria episódica.
Aunque múltiples mecanismos pueden explicar la amnesia indu-
cida por los anestésicos, a dosis subhipnóticas las benzodiazepinas,
como el midazolam, y los anestésicos intravenosos, como el pro-
pofol, afectan principalmente al almacenamiento de la memoria a
largo plazo o a su recuperación. A concentraciones plasmáticas de
40 ng/ml de midazolam o 0,9mg/ml de propofol, los seres humanos
son capaces de decodificar y conservar recuerdos durante un
período de 15 a 30 minutos. Sin embargo, estos recuerdos se
pierden antes de su consolidació
Aunque todavía se conocen de forma incompleta los meca-
nismos a nivel de circuitos, neuronal y molecular de la amnesia
inducida por los anestésicos, estudios realizados en animales
indican que dosis amnésicas de anestésicos tienen la capacidad
de interferir con la formación de recuerdos en múltiples puntos.
Para los anestésicos volátiles el deterioro de la formación de la
memoria se produce a concentraciones del fármaco de entre el
25 y el 50% de la concentración alveolar mínima (CAM) en seres
humano y en roedore y los fármacos individuales difieren
únicamente en su potencia amnésica en relación con su CAM
(dosis inmovilizante .
La PLP es una forma de plasticidad sináptica de la que se
piensa que contribuye a la memoria y representa un modelo
celular de la memoria, como ya se ha señalado. Además de produ-
cir un deterioro de la memoria al nivel conductual, los anestésicos
como el isoflurano también pueden producir deterioro o abolición
completa de la PLP en preparaciones de cortes de hipocamp
Otros anestésicos como los barbituratos, las benzodiazepinas y el
propofol alteran también la expresión de la PLP y producen depre-
sión a largo plazo en preparaciones de cortes de hipocampo, lo
que constituye los correlatos celulares de sus propiedades amné-
sica En estos casos, se cree que los anestésicos producen
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