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farmacogenética del metabolismo es evidente en forma de efectos
adversos, duración de acción o ausencia de eficacia inesperados de
los fármacos utilizados.
Para los anestesiólogos tiene un interés especial la actividad
del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se trata del citocromo más abun-
dante en el hígado y el intestino, y es responsable del metabolismo
de casi la mitad de todos los fármacos, incluyendo muchos impor-
tantes en anestesiología: opioides (alfentanilo, fentanilo, sufenta-
nilo, metadona), benzodiazepinas (diazepam, midazolam,
alprazolam, triazolam), anestésicos locales (cocaína, lidocaína,
ropivacaína), corticoides, caclioantagonistas, haloperidol y halo-
tano. Sólo dos de los numerosos mutantes genéticos de la enzima
CYP3A4 alteran la actividad enzimática, el CYP3A4*18, que dis-
minuye, y el CYP3A4*19, que aumenta el metabolismo del
fármac
o 23,24. Conviene recordar que la mayoría de estos estudios
sobre CYP3A4 sólo han analizado a individuos heterocigóticos
(genotipo Aa). Esta enzima es activada e inhibida con facilidad por
muchas sustancias. La inducción y la inhibición de CYP3A4 reduce
de modo considerable los efectos de las variantes genéticas descri-
tas hasta ahora.
En contraste con la ausencia de variantes CYP3A4 con
importancia genética, está el caso del CYP2C19, un sistema enzi-
mático responsable del metabolismo de la mefenitoína, el omepra-
zol, el diazepam, el proguanilo, el propranolol y algunos
antidepresivos. Algunos PNU nuevos descritos en este gen presen-
tes sobre todo en afroamericanos pueden disminuir el metabo-
lismo de estos fármacos in vitr
o 25 .Es necesario analizar en
profundidad los efectos en las concentraciones plasmáticas de
fármaco, en la eficacia clínica y en las reacciones adversas mediante
estudios clínicos prospectivos en el ser humano.
Una de las variantes farmacogenéticas mejor estudiadas es
CYP2D6, también denominada «debrisoquina hidroxilasa» o
«esparteína oxigenasa». Alrededor del 7 al 10% de los blancos son
homocigotos para una variante inactiva de CYP2D6. Ésta altera
el metabolismo de al menos 40 fármacos. Por ejemplo, la codeína
es un profármaco sin eficacia analgésica intrínseca. La codeína, la
oxicodona y la hidrocodona sufren
O
-desmetilación mediante
CYP2D6a morfina, oximorfona e hidromorfona, sus metabolitos
farmacológicamente más activos. En las personas homocigóticas
para CYP2D6 inactivo el efecto analgésico de la codeína es escaso
Principios básicos de farmacología
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 9-40
Superficies de respuesta de las
posibles interacciones farmacodinámicas entre
fármacos anestésicos.
A
, Interacción aditiva
entre dos agonistas con el mismo mecanismo
de acción (p. ej., fentanilo y alfentanilo).
B
, Interacción supraaditiva entre dos agonistas
(p. ej., isoflurano y fentanilo).
C
, Interacción
infraaditiva entre dos agonistas (p. ej.,
ciclopropano y óxido nitroso).
D
, Agonista
parcial y agonista total (p. ej., interacción
hipotética entre nalbufina y fentanilo).
E
, Antagonista competitivo y agonista total (p.
ej., naloxona y fentanilo).
F
, Agonista inverso y
agonista total (p. ej., RO 19-4063 y midazolam).