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Interacciones farmacológicas
Acciones en el mismo receptor
Los agonistas y antagonistas modifican las relaciones dosis-
respuesta de fármacos administrados de modo concurrente. Si
dos agonistas tienen idéntica afinidad (K
a
) para un receptor
determinado e idéntica afinidad para acoplarse a segundos men-
sajeros, sus curvas dosis-respuesta resultantes deberían ser
superponibles. No obstante, si dos agonistas tienen diferente
afinidad por el receptor a pesar de una efectividad idéntica para
acoplarse a segundos mensajeros, sus curvas dosis-respuesta son
paralelas (con una curva desplazada a la derecha para el fármaco
con menor afinidad por el receptor; v.
fig. 9-34, curvas B y C).
Cuando se administran dos agonistas de forma simultánea el
efecto clínico depende de la cantidad total generada de comple-
jos receptor-fármaco.
Como ya hemos señalado, los agonistas totales producen
respuestas máximas mientras que los agonistas parciales produ
cen una respuesta inferior a la máxima para la misma ocupación
del receptor. Desconocemos el mecanismo molecular preciso que
explica esta disminución de la respuesta máxima por los agonistas
parciales aunque puede reflejar la propiedad de los agonistas totales
para estabilizar el estado activado R* con más efectividad. Los
agonistas parciales desplazan la curva dosis-respuesta del agonista
a la derecha (B
→
C en
fig. 9-34 ).
La adición de un antagonista competitivo también desplaza
la curva dosis-respuesta a la derecha (B
→
C en
fig. 9-34). Por el
contrario, la adición de un agonista no competitivo desplaza la
curva dosis-respuesta a la derecha y reduce la eficacia del agonista
porque no puede alcanzarse la respuesta máxima con ninguna
dosis de agonista ya que es imposible revertir el bloqueo del efecto
(antagonismo no competitivo).
Acciones en receptores diferentes
La anestesia es la práctica de interacciones farmacológicas aplica-
das. Como se expone en el capítulo 39, la anestesia general es como
mínimo la combinación de hipnosis, inmovilización y antinocicep-
ción. Por esta razón, se han realizado numerosos trabajos sobre la
interacción entre fármacos hipnóticos, que comprenden anestési-
cos inhalados y agonistas GABA (propofol, barbitúricos, etomidato
y benzodiazepinas), relajantes musculares y analgésicos.
Un estudio prototípico de la relación entre anestésicos
inhalados y opioides es el de McEwan y cols., que caracterizaron
la interacción entre el isoflurano y el fentanil
o 9. La
figura 9-37compara la concentración alveolar mínima (CAM) de isoflu-
rano relacionada con una probabilidad del 50% de que el
paciente se mueva durante la incisión con la concentración plas-
mática de fentanilo. Inicialmente, la interacción es profunda,
con una reducción del 50% de la CAM del isoflurano para una
concentración plasmática de fentanilo de 1,7 ng/ml, y una
reducción del 63% de la CAM de isoflurano para una concentra-
ción plasmática de fentanilo de 3 ng/ml. Por encima de 3 ng/ml
de fentanilo no es beneficioso aumentar la dosis de fentanilo. La
primera implicación clínica de esta interacción es que una can-
tidad modesta de opioide reduce notablemente la concentración
necesaria de anestésico inhalado necesaria para evitar el movi-
miento. La segunda implicación clínica es que para evitar el
movimiento hay que añadir algún componente hipnótico al
anestésico incluso con dosis muy altas de opioides.
Se han realizado estudios similares con el propofol. En una
serie de estudios encomiables, Vuyk y col
s 20 .caracterizaron la inte-
racción entre el propofol y el alfentanilo.Comomuestra la
figura 9-38la interacción es notablemente sinérgica porque una cantidad
modesta de alfentanilo disminuye mucho la cantidad necesaria de
propofol asociada a una probabilidad del 50% de respuesta a la
intubación o a la incisión quirúrgica. Vuyk y cols. comprobaron
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Farmacología y anestesia
II
Figura 9-36
Relación entre dosis efectiva media (DE
50
), dosis letal media
(DL
50
) e índice terapéutico. Estas curvas se obtuvieron en animales con dosis
diferentes de un sedante-hipnótico y las respuestas clínicas observadas. DE
50
es la dosis necesaria de fármaco para producir un efecto específico (hipnosis)
en el 50% de los animales
(curva izquierda)
. DL
50
es la dosis de fármaco
necesaria para producir la muerte al 50% de los animales
(curva derecha)
. El
índice terapéutico del fármaco es la proporción entre DL
50
y DE
50
(DL
50
/DE
50
).
DL
1
es la dosis letal para el 1% de la población y DE
99
es la dosis efectiva en el
99% de la población. Como se aprecia, DL
1
<
DE
99
no sería clínicamente
aceptable.
Figura 9-37
Influencia del fentanilo en la concentración alveolar mínima
(CAM) del isoflurano asociada a una probabilidad del 50% de movimiento
durante la incisión. Una cantidad moderada de fentanilo reduce mucho la
CAM de isoflurano, pero rápidamente se alcanza un límite en la reducción de
la CAM. Incluso con dosis altas de opioides, es necesaria cierta cantidad de
isoflurano para eliminar la respuesta de movimiento. (
Adaptada de McEwan
AI, Smith C, Dyar O y cols.: Isofluorane minimum alveolar concentration
reduction by fentanilo.
Anesthesiology
78:864-869, 1993.
)