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receptor hormona-proteína G estimuladora- aumentan la activi-
dad de la enzima adenilciclasa, lo que aumenta la concentración
de 3’,5’-monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) en la célula
( fig. 9-32 ). Los complejos hormona-receptor-proteína G inhibi-
dora disminuyen la actividad de la adenilciclasa, con un descenso
de la concentración de AMPc celular. En general, el aumento de
la concentración intracelular de AMPc activa proteincinasas que
fosforilan distintas proteínas, canales iónicos y enzimas segundos
mensajeros.
Otro ejemplo de sistema segundo mensajero es el sistema
fosfatidilinositol. La hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
(PIP
2
) en la membrana celular, catalizada por la activación de
la fosfolipasa C por G
q
, genera dos moléculas como segundos
mensajeros principales, inositol-1,4,5-trifosfato (IP
3
) y 1,2-dia-
cilglicerol (DAG). Después, IP
3
moviliza el calcio intracelular de
los depósitos intracelulares no mitocondriales al interaccionar
con distintos receptores IP
3
en la superficie de dichos orgánulos.
El aumento resultante de la concentración intracelular de calcio
produce efectos biológicos como contracción del músculo liso.
Los agonistas
a
1
-adrenérgicos, la endotelina y los agonistas
muscarínicos (M
1
, M
3
y M
5
) participan en la hidrólisis del
fosfatidilinositol.
La estimulación de receptores y segundos mensajeros
produce en última instancia efectos fisiológicos en un tejido deter-
minado. Los efectos fisiológicos provocados dependen de la pre-
sencia de subtipos específicos de receptores, proteínas G y segundos
mensajeros en dicho tejido. La
figura 9-33muestra un ejemplo de
los efectos cardiovasculares de amplio espectro producidos por la
noradrenalina, el neurotransmisor simpático predominante.
Avances en farmacología molecular
El campo de la farmacología molecular ha mejorado nuestro cono-
cimiento de las proteínas excitables de membrana y de sus meca-
nismos de acción. Las novedosas técnicas moleculares ofrecen una
oportunidad única para estudiar los receptores, incluso su estruc-
tura y función hasta el nivel del ADN. Siguen descubriéndose
numerosos receptores y subtipos de receptores, allanando el camino
a nuevos avances en fármacos para receptores específicos. Revisa-
remos de forma somera el campo general de la farmacología mole-
cular porque los futuros fármacos de uso perioperatorio irán
dirigidos probablemente a receptores y subtipos de receptores des-
cubiertos con estas técnicas moleculares.
La farmacología molecular aprovecha el hecho de que todas
las proteínas, incluso las proteínas excitables de membrana, están
codificadas en el genoma humano en forma de ácidos nucleicos.
Cada aminoácido de una proteína está codificado por una combi-
nación específica de tres nucleótidos en el ADN. Por tanto, si puede
determinarse la secuencia de ADN que codifica un receptor pro-
teína, es posible deducir la supuesta estructura primaria (la secuen-
cia de aminoácidos) del receptor. Además, pueden introducirse
secuencias de ADN codificadoras (es decir, genes) en células espe-
ciales que pueden expresar (fabricar, ensamblar y liberar en una
zona apropiada de la célula) receptor proteína en cantidad elevada.
Esto tiene varias ventajas.
Primero, pueden realizarse estudios sobre el propio
receptor. Cambiando (mutando) las secuencias de nucleótidos
puede crearse un receptor anormal (sintético o de «diseño»).
Después es posible comparar este receptor anormal con el
receptor original para ver si los cambios realizados afectan a
la unión del fármaco al receptor o a su acoplamiento a segun-
dos mensajeros. De este modo puede estudiarse la función de
cada elemento del receptor. Este tipo de información se deno-
mina a menudo relaciones estructura-actividad. Es posible
estudiar las proteínas G y los segundos mensajeros de este
mismo modo. Recientemente se han investigado y sometido a
prueba variantes del receptor humano de origen natural para
comprobar las alteraciones de las propiedades farmacológicas
(v. la última sección «Farmacogenética»).
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Farmacología y anestesia
II
Figura 9-32
Dibujo esquemático de la cascada de transducción de la señal
del receptor
b
-adrenérgico (
b
-AR). ATP, trifosfato de adenosina; AMPc,
monofosfato cíclico de adenosina;
bg
, subunidad
bg
de proteína G
estimuladora; G
s
a
, subunidad
a
de proteína G (G
s
) estimuladora.
Figura 9-33
Fisiología de los subtipos de receptores
adrenérgicos. FC, frecuencia cardíaca; NA,
noradrenalina.