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Numerosos «antagonistas» clásicos son agonistas inver-
sos más que antagonistas neutros. Por ejemplo, entre los anta-
gonistas
b
2
-AR de uso clínico habitual, el metoprolol y el
bisoprolol tienen actividad agonista inversa pronunciada. El
carvedilol es un agonista inverso más débil de los
b
2
-AR y tiene
actividad antagonista neutra en los
b
1
-AR. El alprenolol tiene
actividad agonista inversa todavía más débil (20%) en los
b
2
-AR.
El xamoterol tiene actividad agonista parcial en
b
1
-A
R 12,13.
Como los agonistas inversos pueden tener ventajas teóricas para
ciertas enfermedades (p. ej., convulsiones, insuficiencia cardíaca
congestiva), los médicos deberían realizar una evaluación crítica
de la información farmacológica reciente antes de usar un anta-
gonista para diferenciar si el fármaco es antagonista neutro o
agonista inverso.
Estructura del receptor
Los receptores están localizados en muchos lugares de la célula,
como la membrana celular externa, el citoplasma, las membra-
nas de los orgánulos intracelulares y el núcleo. La estructura
física global de un receptor depende del tipo de receptor y de
su localización. Los receptores citoplásmicos y nucleares se unen
a ligandos que atraviesan con facilidad las membranas celulares.
Por tanto, estos ligandos deben tener componentes hidrófobos
relevantes (lipófilos). Algunos ejemplos de receptores nucleares
y citoplásmicos son los receptores para hormonas tiroideas y
esteroides. Por el contrario, los receptores más importantes para
el anestesiólogo están en la membrana celular y comprenden
receptores de membrana, canales iónicos regulados por ligando
y canales iónicos regulados por voltaje
( fig. 9-28). Los receptores
en la membrana celular se unen a ligandos hidrosolubles que
son por lo general incapaces de atravesar las bicapas lipídicas y
participan en la respuesta celular mediante proteínas interme-
dias (p. ej., receptores acoplados a proteína G) o cambiando el
flujo iónico (canales iónicos regulados por ligando). Todos estos
tipos de receptores de membrana tienen una función como
mediadores en la acción de distintos fármacos importantes en
anestesiología. La lista de todos los receptores proteína sobre-
pasa el alcance de este capítulo. Sin embargo, exponemos ejem-
plos prototípicos para ilustrar los principios farmacodinámicos
importantes.
Las relaciones estructura-actividad entre el fármaco y la
configuración tridimensional del sitio de unión del receptor tienen
una importancia crítica para determinar las propiedades de unión.
Aunque sea obvio, la estructura química de un fármaco debe adap-
tarse a la configuración tridimensional de la zona de unión de un
receptor. Por tanto, cambios mínimos en la estructura del fármaco
pueden alterar de modo notable la capacidad del mismo para
unirse a un tipo específico de receptor. Además, dos fármacos con
estructuras químicas aparentemente no relacionadas pueden unirse
al mismo receptor si sus estructuras tridimensionales y zonas con
carga son similares. Los componentes tridimensionales de un
ligando que interacciona con las porciones de reconocimiento
del ligando de un receptor se denominan «farmacóforos».
Principios básicos de farmacología
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Sección II
Farmacología y anestesia
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Figura 9-26
Estabilización por ligando de los estados del receptor. Los
agonistas estabilizan los receptores activos (R*), los agonistas inversos
estabilizan los receptores inactivos (R) y los antagonistas neutros se unen por
igual a R y R* sin alterar el equilibrio entre los dos estados del receptor.
Figura 9-27
El equilibrio entre receptores inactivos (R) y receptores activos
(R*) es específico del tejido y depende del tipo de ligando administrado. Al
estabilizar R*, los agonistas desplazan el equilibrio a la derecha. Por el
contrario, los agonistas inversos estabilizan R y desplazan el equilibrio a la
izquierda. Los antagonistas neutros no alteran el equilibrio específico de
tejido entre R y R* porque se unen por igual a R y R*.
Figura 9-28
Diagrama esquemático de los cuatro tipos de dianas
farmacológicas asociadas a membrana: receptor (acoplado a
proteína G) de membrana, canal iónico sensible a ligando, canal
iónico sensible a voltaje y enzima. Se muestran los posibles sitios
de acción del fármaco.
b
-AR, receptor
b
adrenérgico; GABA
A
, ácido
g
-aminobutírico.