Miller Anestesia

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de un modelo farmacocinético. A, B y C se denominan coeficientes,
mientras que a ,b y g se denominan exponentes. Tras una inyección
en bolo, los seis parámetros de la ecuación 41 son mayores que 0.
La razón principal para utilizar ecuaciones poliexponencia-
les es que describen las concentraciones plasmáticas observadas
tras una inyección en bolo, excepto para la especificación errónea
ya mencionada en el primer minuto. La farmacocinética compar-
timental es estrictamente empírica: los modelos describen los datos,
no el proceso por el que se alcanzan las observaciones. Por fortuna,
las ecuaciones poliexponenciales nos permiten usar muchas de las
ideas unicompartimentales desarrolladas con anterioridad, con
cierta generalización de los conceptos. Esto implica la conversión
de la ecuación 41 en un modelo de volúmenes y depuraciones con
un aspecto atractivo aunque no necesariamente preciso.
La ecuación 41 señala que las concentraciones en el tiempo
son la suma algebraica de tres funciones distintas: Ae- at, Be- bt y Ce-gt.
Por lo general a> b > g aproximadamente en un orden de mag-
nitud. Podemos describir estas funciones por separado en forma
de gráficas, igual que su suma, como se muestra en la
En el tiempo 0 (t =0), la ecuación 41 se reduce a
C0 = A + B + C (42)
La suma de los coeficientes A, B y C es igual a la concentración
inmediatamente después de un bolo. Se deduce que A+B+C=can-
tidad de bolo V1.
A menudo se da una importancia especial al menor expo-
nente. Este exponente determina la pendiente de la porción lineal-
logarítmica final de la curva. Cuando la bibliografía médica se
refiere a la semivida de un fármaco, a menos que se indique lo
contrario, la semivida es la semivida final (es decir, 0,693/menor
exponente). Sin embargo, la semivida final de los fármacos con más
de un término exponencial es casi imposible de interpretar. La
semivida final indica el límite superior del tiempo necesario para
que las concentraciones disminuyan al 50% tras la administración
del fármaco. Habitualmente, el tiempo para un descenso del 50%
es mucho más rápido que dicho límite superior. Esta cuestión se
trata con detalle en el capítulo 18.
La creación de modelos farmacocinéticos es una solución
intermedia entre descripción precisa de los datos, fiabilidad de los
resultados y operatividad matemática. La adición de exponentes al
modelo suele mejorar la descripción de las concentraciones obser-
vadas. No obstante, la adición de exponentes suele disminuir la
fiabilidad del conocimiento correcto de cada coeficiente y expo-
nente, y aumenta de modo considerable la carga matemática de los
modelos. Ésta es la razón por la que la mayoría de los modelos
farmacocinéticos se reducen a dos o tres exponentes.
Parte de la aceptación mantenida de los modelos farmacoci-
néticos poliexponenciales se debe a que pueden transformarse mate-
máticamente desde la forma exponencial ilógica admitida en la
ecuación 41 a una forma compartimental más lógica, como en la
Las constantes de microvelocidad, expresadas como kij ,
definen la velocidad de transferencia del fármaco desde un compar-
timento i a un compartimento j. El compartimento 0 es un com­
partimento fuera del modelo, por lo que k10 es la constante de
microvelocidad para procesos que actúan mediante metabolismo o
eliminación que eliminan el fármaco de modo irreversible del com-
partimento central (similar a k en el modelo unicompartimental). Las
constantes de microvelocidad intercompartimentales (k12, k21, etc.)
describen el movimiento del fármaco entre el compartimento central
y los periféricos. Cada compartimento periférico tiene al menos dos
constantes de microvelocidad, una para la entrada de fármaco y otra
para la salida. En la se muestran las constantes de micro-
velocidad para modelos bi y tricompartimentales. Las ecuaciones
diferenciales que describen la velocidad de cambio para la cantidad
de fármaco en los compartimentos 1, 2 y 3 se deducen directamente
de las constantes de microvelocidad. En el modelo bicompartimental,
las ecuaciones diferenciales de cada compartimento son
​ dx1 ___
dt
​=E + x2k21 − x1 k10 − x1k12
(43)
​ dx2 ___
dt
​= x1k12 − x2k21
donde E es la velocidad de entrada del fármaco. En el modelo tricom-
partimental, las ecuaciones diferenciales de cada compartimento son
​ dx1___
dt
​= E + x2k21 + x3 k31 − x1k 10 − x1k12 − x1k13 (44)
​ dx2___
dt
​= x1 k12 − x2 k21
​ dx3___
dt
​= x1 k13 − x3 k31
Un modo sencillo de elaborar modelos farmacocinéticos es con-
vertir estas ecuaciones diferenciales para diferenciar las ecuaciones,
de modo que dx se convierte en ∆ x y dt se convierte en ∆t. Con un
∆t de 1 segundo, el error al hacer lineales las ecuaciones diferen-
ciales es menor del 1%. De este modo, los ordenadores pueden
simular fácilmente la farmacocinética con una hoja de cálculo.
En el modelo unicompartimental, k era tanto la constante de
velocidad como el exponente. En el modelo multicompartimental, las
relaciones son más complicadas. La interconversión entre constantes
de microvelocidad y exponentes se complica mucho al añadir expo-
nentes, porque cada exponente es una función de cada constante de
microvelocidad y viceversa.Los interesados en estas interconversiones
pueden encontrarlas en la hoja de cálculo Excel convert.xls que puede
descargarse de
Evolución temporal de la acción del fármaco
El plasma no es el lugar de la acción del fármaco en el caso de los
fármacos anestésicos. Hay un lapso entre la concentración del fár­
maco en el plasma y en el sitio de acción. Por ejemplo, una diferencia
significativa entre el fentanilo y el alfentanilo es el inicio más
rápido del efecto del alfentanilo. La barra naranja en la gráfica
superior de la muestra la duración de una infusión de
fentanil . Las muestras arteriales inmediatas confirman la eleva-
ción de la concentración de fentanilo. La evolución temporal del
efecto electroencefalográfico (borde espectral) se retrasa de 2 a 3 mi­
nutos respecto a la elevación rápida de la concentración arterial.
Este retraso se denomina histéresis. La concentración plasmática
máxima en el momento de la infusión disminuye. Después de alcan-
zar la concentración plasmática máxima (y la silueta de «Mickey
Mouse» que aparece en la concentración plasmática máxima), la
concentración de fentanilo disminuye rápidamente. No obstante, el
efecto del fentanilo se retrasa también bastante respecto al descenso
de la concentración. La gráfica inferior de la muestra el
mismo diseño del estudio en un paciente que recibe alfentanilo. La
histéresis es menor con el alfentanilo que con el fentanilo debido al
rápido equilibrio sangre-encéfalo del alfentanilo.
Por lo general, el modelo para la relación entre el plasma y
el sitio de acción del fármaco es un modelo de «sitio de acción»,
como se muestra en la . El sitio de acción del fármaco
está conectado con el plasma mediante un proceso de primer
orden. La ecuación que relaciona la concentración en el sitio de
acción con la concentración plasmática es
​ dCa ____
dt
​= ke0 × Cp − ke0 × Ca (45)
260 Farmacología y anestesia II