Miller Anestesia

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de un fármaco a un receptor determina: 1) la relación cuantitativa
entre una dosis determinada de un fármaco y el efecto resultante,
2) la selectividad de la actividad y el efecto de un fármaco determinado
y 3) la actividad farmacológica de los agonistas, antagonistas y ago-
nistas inversos del receptor. Por tanto, los receptores median y ampli-
fican el efecto de un fármaco en un sistema biológico.
Perspectiva histórica
Aunque el concepto global de receptores se atribuye por lo general
a Paul Erhlich (1854-1915), los trabajos preliminares de Claude
Bernard (1813-1878) allanaron el camino para la teoría de recep-
tores. Estos trabajos pioneros tienen interés particular para el anes-
tesiólogo porque se centraban en descubrir el mecanismo de acción
del curare en las flechas envenenadas. En sus experimentos, Claude
Bernard ligó los vasos de la extremidad posterior de una rana
dejando el flujo nervioso intacto.A continuación administró curare
por vía intravenosa. Pinchando la extremidad trasera paralizada
provocó movimientos reflejos en la extremidad trasera opuesta no
paralizada. Estos y otros experimentos demostraron por primera
vez la separación entre el sistema nervioso sensitivo y motor, y
también revelaron que las «sustancias» circulantes producen efectos
selectivos en los sistemas orgánicos, un concepto importante para
el desarrollo de la teoría del receptor.
El concepto de selectividad del efecto llevó finalmente a Paul
Erhlich a la conclusión de que «los fármacos no pueden actuar a
menos que se unan», un elemento clave de la teoría del receptor. Un
coetáneo de Erhlich, J. N. Langley (1852-1926), acuñó el término
«sustancia receptiva». Langley demostró que la nicotina y el curare
tienen efectos antagonistas sobre la misma sustancia receptiva y que
esta sustancia no era nervio ni músculo. Ahora sabemos que esta
«sustancia receptiva» es el receptor nicotínico de acetilcolina en la
unión neuromuscular. Varias décadas de investigación han perfec-
cionado la teoría del receptor hasta el punto de que ahora sabemos
que los receptores son proteínas excitables diferenciadas.
Teoría clásica del receptor
La unión de un ligando, L, a su receptor, R, sigue las leyes de acción
de masas y pueden resumirse en la relación
donde kunión es la constante de velocidad para la unión del ligando
al receptor, kdesunión es la velocidad constante para la disociación
del ligando del receptor, [L] es la concentración del ligando, [R]
es la concentración del receptor no unido y [LR] es la concentra-
ción del receptor unido. Observe que las unidades de kunión son
unidades de tiempo−1 por unidades [L]−1. Por lo general, las uni-
dades de L son nanomoles por litro. Las unidades de kdesunión son
unidades de tiempo−1. La velocidad de formación de [LR]
es ​d[LR]____
dt ​= [L][R] kunión – [LR]kdesunión. En equilibrio, que es casi ins-
tantáneo, la velocidad neta de formación es 0, y por tanto [L] [R]
kunión = [L][R] kdesunión. El término Kd, la constante de disociación,
define las características de las interacciones ligando-receptor en
equilibrio. Matemáticamente,
Kd=​
[L][R]
______
[LR]
​= ​ kdesunión______
k unión
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Las unidades Kd son unidades de [L], es decir, unidades de concen-
tración. Cuando se administra suficiente fármaco para ocupar
exactamente el 50% de los receptores (es decir, [R] = [LR]), el valor
de Kd es igual a la concentración de fármaco. Un valor Kd bajo
indica que es necesario menos fármaco para ocupar el 50% de los
receptores, lo que supone que cada molécula de fármaco está aso-
ciada firmemente al receptor. Un valor Kd alto indica que es nece-
sario más fármaco para ocupar el 50% de los receptores, lo que
implica una unión débil al receptor. La inversa de Kd es Ka, la cons-
tante de asociación, que es exactamente análoga a la Ka definida
para la unión a proteínas. Ka es una medida de la afinidad del
fármaco por el receptor. Así, un fármaco con una Kd baja tiene una
Ka alta y por tanto una afinidad elevada por el receptor.
En la práctica, es difícil medir con precisión la ocupación recep-
tor-fármaco.Confrecuenciaseasumequeelcomplejoreceptor-fármaco
representa un paso intermedio en la producción de un efecto específico.
Por este motivo, numerosos investigadores aplican la teoría farmacodi-
námica para comparar una dosis determinada de un fármaco con un
efecto resultante. Un efecto puede ser cualquier variable bioquímica o
fisiológica mensurable. Un efecto medible puede ser una alteración en
un compuesto bioquímico o en una concentración enzimática, una
variable fisiológica como la frecuencia cardíaca o la presión arterial, o
una respuesta a cualquier entrada graduada en el sistema biológico. Por
ejemplo, al evaluar la farmacodinámica de los relajantes musculares, el
efecto mensurable no es una medición directa de los complejos recep-
tor-fármaco,sinomás bien una respuesta a un estímulo neuromuscular
como el provocado por un neuroestimulador.
La cantidad de fármaco en el receptor depende de la dosis,
del tiempo y de las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Si el
receptor está en el compartimento central puede alcanzarse un
equilibrio casi instantáneo tras una inyección intravenosa, y el
efecto máximo puede aparecer de inmediato. Si el fármaco debe
pasar desde el compartimento central al sitio de acción del fármaco,
habrá un retraso. El inicio del efecto del fármaco puede retrasarse
también por el tiempo necesario para que el organismo responda al
fármaco. Este retraso puede suceder en cualquier punto entre la
unión receptor-fármaco y las manifestaciones clínicas del efecto del
fármaco. Los ejemplos de retrasos temporales postransducción son
cambios en el segundomensajero inducidos por el complejo receptor-
fármaco, aumento de la síntesis de enzimas y el tiempo necesario para
el cambio fisiológico (p. ej., reducción del contenido líquido).
Agonistas y antagonistas del receptor . Los fármacos
agonistas imitan a las hormonas o a los neurotransmisores endó-
genos cuando se unen al receptor. Este efecto puede ser excitador
o inhibidor. Como ya hemos visto, el término afinidad relacionado
con un agonista determinado es una medida de la atracción entre
el fármaco determinado y el receptor. Un fármaco con baja afinidad
por un receptor determinado no tiende a unirse al receptor y
produce un efecto escaso o nulo. Un agonista que se une con avidez
(o con alta afinidad) a un receptor determinado produce el efecto
determinado por el receptor con una dosis menor.
Los agonistas totales activan completamente el receptor, mien-
tras que los agonistas parciales sólo activan el receptor de modo
parcial incluso a concentraciones muy elevadas ). La diferen-
cia entre agonista parcial y total se debe a la diferente eficacia intrín-
seca de cada fármaco.No hay que confundir eficacia con afinidad.Dos
fármacos pueden tener idéntica afinidad por un receptor (y por tanto
unirse en la misma proporción para una concentración de fármaco
determinada), pero pueden producir un grado diferente de activación
del receptor. Ambos son agonistas, pero el fármaco que produce una
activaciónmáxima del receptor se denomina agonista total y tiene alta
eficacia, mientras que el fármaco que produce una activación sub-
máxima del receptor se denomina agonista parcial conmenor eficacia
intrínseca. Los mecanismos subyacentes a esta diferencia siguen
siendo desconocidos aunque pueden estar relacionados con la capa-
cidad del fármaco para estabilizar el estado de alta actividad del recep-
tor (explicado en el siguiente apartado, «Estados del receptor»).
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