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potencia es describir el efecto de una dosis determinada del fár
maco. Pensemos en dos preparados orales diferentes del mismo
fármaco: uno que se disuelve rápidamente en el estómago y se
absorbe con rapidez, y otro que nunca se disuelve por completo y
se absorbe mal. Una dosis determinada del preparado que se
absorbe con rapidez puede producir un efecto más pronunciado y
por tanto debe considerarse más potente que una dosis idéntica del
preparado de absorción lenta. Por consiguiente, desde una perspec-
tiva terapéutica, la potencia se define a menudo en términos de
relación dosis-respuesta.
Sin embargo, desde una perspectiva farmacológica, es
mejor describir la potencia en términos de relación concentra-
ción-respuesta. Como se aprecia en la
figura 9-34, un fármaco
con una curva de concentración-respuesta desplazada a la
izquierda (es decir, menor C
50
) se considera más potente, mien-
tras que otro con una curva concentración-respuesta despla-
zada a la derecha se considera menos potente. Para ser precisos,
la potencia debería definirse en términos de un efecto específico
del fármaco (p. ej., 50% del efecto máximo). Esto es especial-
mente importante si los dos fármacos tienen coeficientes de Hill
o eficacias (E
max
) diferentes.
La
eficacia
es una medida de la propiedad intrínseca de
un fármaco para producir un efecto fisiológico o clínico deter-
minado
( fig. 9-35). Por ejemplo, en los receptores acoplados a
proteína G la eficacia está influida por el acoplamiento del
receptor a proteínas G, por la activación de segundos mensaje-
ros y por la capacidad de generar respuestas fisiológicas
máximas. La escala usada para describir la eficacia intrínseca de
un receptor determinado oscila entre 0 y 1. La eficacia de los
agonistas puros es 1, la de los antagonistas neutros es 0 y la de
los agonistas parciales entre 0 y 1. Por el contrario, el término
potencia
se refiere a la cantidad de fármaco que debe adminis-
trarse para lograr un efecto específico. Dos fármacos pueden
tener la misma eficacia pero si uno produce el efecto máximo
con 1 mg y el otro con 100 mg el segundo es menos potente. La
diferencia entre agonista total y agonista parcial (v.
figs. 9-22 y 9-23 )representa una diferencia de eficacia.
Dosis efectiva y dosis letal
La DE
50
es la dosis de un fármaco necesaria para conseguir un
efecto específico en el 50% de los individuos a los que se adminis-
tra. La DL
50
es la dosis de un fármaco necesaria para producir la
muerte al 50% de las personas (o, con más frecuencia, animales) a
las que se administra. El índice terapéutico de un fármaco es la
proporción entre DL
50
y DE
50
(DL
50
/DE
50
). Cuanto mayor sea el
índice terapéutico de un fármaco más seguro es para el uso clínico.
La
figura 9-36muestra las relaciones entre DE
50
, DL
50
e índice
terapéutico.
270
Farmacología y anestesia
II
Tabla 9-1
Resultados de la estimulación en diferentes puntos de las vías de señalización del receptor adrenérgico en ratones desactivados y transgénicos, con
énfasis en los efectos cardiovasculares
Modelo Diana
Resultado
Transgénico
↑
b
2
-AR
↑
AC basal,
↑
función VI,
↑
contractilidad auricular,
↑
extrasístoles supraventriculares,
↓
variabilidad FC
Desactivado
↓
b
2
-AR
Sin efectos apreciables (excepto efectos sobre ejercicio suave)
Transgénico
↑
b
1
-AR
Miocardiopatía dilatada y muerte precoz; fibrosis
Desactivado
↓
b
1
-AR
Tasa de muerte prenatal del 70%; entre los supervivientes: AC normal,
↓
efectos estimulados por ISO
Transgénico
↑
AC-V
↑
FC,
↑
acortamiento fraccional, no efectos estimulados por ISO
Transgénico
↑
GRK2
↓
actividad AC,
↓
función
b
-AR,
↓
efectos estimulados ISO (se corrige con péptido
b
ARK-ct, que inhibe GRK2)
Transgénico
↑
GRK5
Aumento de la desensibilización
b
-AR pero no desensibilización a angiotensina II
Transgénico
↑
Inhibidor GRK2 Aumento de la contractilidad cardíaca con ISO (
↓
funcional GRK 2)
Desactivado
↓
GRK2
Fenotipo letal, hiperplasia VI gestacional, FEVI
↓
70% en embriones
Transgénico
↑
G
s
a
Sin cambio en FE basal,
↑
efectos estimulados por ISO, fibrosis miocárdica
Desactivado
↓
Fosfolamban
↓
Respuestas contráctiles mediadas por
b
-AR
Transgénico
↑
R
a
1A
A
Hipertensión,
↑
inotropismo
Transgénico
↑
R
a
1B
A
Hipertrofia miocárdica, hipertensión, nocicepción, memoria (constitutivamente activo)
Transgénico
↑
R
a
1B
A
No hipertrofia miocárdica ni hipertensión (tipo natural)
Transgénico
↑
R
a
1D
A
Nocicepción, memoria
Transgénico
↑
G
q
Hipertrofia miocárdica (sobreexpresión cuádruple aproximadamente), mayor expresión produce insuficiencia cardíaca
Transgénico
↑
Inhibidor G
q
Prevención de hipertrofia miocárdica (
↓
funcional G
q
)
Desactivado
↓
R
a
2A
A
R
a
2
A participa en sedación/hipnosis,
↓
PA (hipotensión central), analgesia, regulación DA/5-HT, efectos antiepilépticos
de NA
Desactivado
↓
R
a
2B
A
Influye en la presión arterial (vasoconstricción periférica)
Desactivado
↓
R
a
2C
A
Influye en hipotermia, síntesis/metabolismo DA y R
a
2
A presináptico (con estimulación a baja frecuencia)
AC, adenilciclasa;
b
ARK, receptor cinasa adrenérgico
b
; DA, dopamina; FC, frecuencia cardíaca; FEVI, fracción eyección ventrículo izquierdo; G, proteína G; GRK, cinasa de
receptor acoplado a proteína G; 5-HT, serotonina; ISO; isoproterenol; NA, noradrenalina; PA, presión arterial; RA, receptor adrenérgico; VI, ventrículo izquierdo;
↑
, aumento;
↓
, descenso.