Miller Anestesia

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o nul . Es probable que estas personas logren poca analgesia
con la codeína oral y precisen otro analgésico de rescate. También
se ha demostrado que los polimorfismos CYP2D6 alteran el
metabolismo del dextrometorfano y del metoprolol. Por el con-
trario, otros polimorfismos CYP2D6 dan lugar a un fenotipo
metabolizador rápido asociado a una alta concentración de
morfina tras la administración de codeína que puede causar
efectos secundarios. Cuando sea posible analizar la actividad
CYP2D6, podrá realizarse un cribado útil antes de iniciar el tra-
tamiento analgésico con opioides.
Los anestesiólogos conocen la utilidad de la genética para
determinar la actividad butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa).
Las personas con butirilcolinesterasa anormal tienen riesgo de
parálisis prolongada por succinilcolina y de efectos sistémicos exa-
gerados por anestésicos locales tipo éster. Como cabe esperar,
existen diferencias étnicas en la actividad colinesterasa.Por ejemplo,
las personas procedentes de Oriente Medio tienen mayor probabi-
lidad de tener menos actividad colinesterasa que los descendientes
de europeos. Los métodos moleculares han permitido una carac-
terización amplia de las variantes de la colinesterasa plasmática. La
mayor parte de estas variantes no son «todo o nada» sino que
reflejan un espectro de actividad enzimática.
Puede haber una explicación evolutiva para la diversidad
farmacogenética en el metabolismo. Es probable que la diversi­
dad en el metabolismo del fármaco sea una respuesta adaptativa natural a un ambiente que puede presentar una inmensa variedad de
toxinas. Es probable que la diversidad enzimática se mantenga
mediante selección natural para asegurar la supervivencia cuando
nos enfrentamos a nuevas toxinas ambientales.
Diversidad genética en farmacodinámica
Además de las variantes que afectan a la farmacocinética ahora
sabemos que las variantes genéticas pueden alterar la actividad del
fármaco por mecanismos farmacodinámicos. Se han hallado poli-
morfismos genéticos biológicamente activos en numerosos recep-
tores, sistemas de segundo mensajero y canales iónicos. Uno de los
receptores más estudiados a este respecto es b2 -AR. Varios PNU
del b2-AR tienen una importancia especia Una variante locali-
zada en -47 (T/C) en la secuencia 5´-no traducida (denominada
cistrón 5´-director), aumenta la concentración de ARNm b 2-AR y
proteína normales (no variantes) un 72%. Este aumento en la
expresión del b 2-AR de origen natural en la vía respiratoria protege
frente a la provocación con metacolina. Otro PNU del b2-AR pre-
sente en el aminoácido terminal es Arg16Gly. La expresión de Gly
en la posición 16 aumenta la sensibilidad a los agonista y aumenta
el descenso promovido por agonist . Como la estimulación de
Rb2A en los vasos sanguíneos es importante para la vasodilatación,
un PNU como Gly16 que aumenta la desensibilización (y por tanto
atenúa la reactividad del receptor) se relaciona de modo no sor-
prendente con una incidencia más alta de presión arterial elevada,
hipertensión y miocardiopatía. Por el contrario, los pacientes
homocigóticos para Arg en posición 16 son poco sensibles al tra-
tamiento b-agonista del asm Es interesante que Arg16Gly suele
asociarse a otro b 2-AR, Gln27Glu, de modo que Arg19 está pre-
sente casi siempre en la misma persona que Glu27. La variante
Glu27 se asocia también a aumento de la sensibilidad a los agonis-
tas b2-A Se dice que esta región del b2AR está en desequilibrio
de acoplamiento con los tres PNU que definen un haplotipo (regio-
nes de ADN que viajan juntas) Gly16, Arg19 (otra variante PNU)
y Glu27 o Arg 16, Cys19 y Gln27 son los dos haplotipos posibles.
Esto tiene implicaciones prácticas porque sólo es necesario geno-
tipar uno de los PNU en el haplotipo para deducir todo el haplo-
tipo. Esto aumenta mucho la potencia y disminuye el coste de los
estudios genéticos de asociación. Por último, otro PNU del b2-AR
(Thr164Ile), localizado en el cuarto dominio que cruza la mem-
brana, tiene una unión alterada a catecolaminas (menos afinidad
por isoproterenol, adrenalina y noradrenalina), junto a una activi-
dad adenilciclasa basal y estimulada por agonista muy deprimida
en comparación con Thr164 natural. Este acoplamiento alterado
empeora la función miocárdica y provoca insuficiencia cardíaca
congestiva, con la variante especialmente frecuente en candidatos
a trasplante cardíaco.
Es probable que muchas formas de diversidad genética en
la respuesta a los fármacos reflejen la interacción de muchos
polimorfismos que afectan ligeramente a la estructura del recep-
tor, función celular y respuesta fisiológica. El conocimiento de la
interacción de múltiples genes en la diversidad de la respuesta a
los fármacos plantea enormes desafíos técnicos en investigación
farmacogenética.
Fisiología del paciente
Edad
El agua corporal total disminuye con la edad. Una consecuencia
farmacocinética es un volumen de mezclado inicial reducido. Este
menor volumen de distribución central produce una mayor con-
centración máxima tras un bolo o durante la primera parte de una
infusión en pacientes ancianos. El menor volumen de distribución
central es responsable parcialmente de la mayor sensibilidad de los
pacientes ancianos a muchos fármacos anestésicos (v. también
cap. 61).
El envejecimiento se acompaña también de disminución de
la masa corporal magra y aumento de la grasa corporal. Debido a
que el contenido graso de los pacientes ancianos es mayor que el
de los jóvenes, en los ancianos es mayor la probabilidad de que los
fármacos lipófilos se acumulen en volúmenes de distribución peri-
féricos, lo que puede ser un factor implicado en el aumento de la
duración del efecto de numerosos fármacos anestésicos en la
ancianidad.
El volumen hepático, flujo sanguíneo hepático y la capacidad
metabólica hepática disminuyen al aumentar la edad.Estos cambios
en la fisiología hepática son responsables del descenso de la depu-
ración de opioides, hipnóticos, benzodiazepinas y relajantes mus-
culares, y contribuyen al incremento de la sensibilidad de las
personas de edad a los fármacos anestésicos.
La edad por sí misma sólo reduce de forma moderada el
gasto cardíaco en ausencia de hipertensión, cardiopatía isquémica,
cardiopatía valvular u otras cardiopatías. Es previsible que el enve-
jecimiento reduzca de forma moderada la depuración intercom-
partimental de fármacos anestésicos. El efecto de esta menor
depuración intercompartimental es un aumento de la concentra-
ción plasmática inicial durante la administración de un fármaco.
Al finalizar la administración del fármaco, el efecto de la depura-
ción intercompartimental reducida es complejo. En general, las
concentraciones plasmáticas disminuyen antes tras infusiones pro-
longadas cuando la depuración intercompartimental está dis­
minuida.
La albúmina y la glucoproteína ácida-a 1 son los sitios prin-
cipales de unión a proteínas. La concentración de albúmina dismi-
nuye con la edad, la hepatopatía y la malnutrición. Por el contrario,
la concentración de glucoproteína ácida-a 1 aumenta con la edad
avanzada y la enfermedad aguda. Así, los efectos de la edad y de la
enfermedad en la unión a proteínas dependen de qué tipo de pro-
teína se une al fármaco. Por ejemplo, la fracción de diazepam libre
aumenta en los pacientes de edad porque el diazepam se une prin-
cipalmente a la albúmina. Esto explicaría en parte la mayor sensi-
bilidad de los pacientes ancianos. Por el contrario, la lidocaína se
une principalmente a la glucoproteína ácida-a 1. En pacientes
276 Farmacología y anestesia II