Miller Anestesia

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ancianos, un aumento de la concentración de glucoproteína ácida-a1
reduce la fracción libre de lidocaína, lo que puede contribuir a una
menor depuración de lidocaína.
Aunque se han estudiado a fondo las diferencias farmaco-
cinéticas relevantes asociadas a la edad, existe poca información
sobre las diferencias farmacodinámicas entre distintos grupos de
edad. En general, la presencia o ausencia de diferencias farmaco-
dinámicas asociadas a la edad puede depender del fármaco. Por
ejemplo, se han estudiado los antiepilépticos y la digoxina en
adultos y en niños, y la concentración plasmática efectiva es la
misma. Este hallazgo indica que no hay diferencias asociadas a
la edad en las respuestas farmacodinámicas con estos dos tipos
de fármacos. No obstante, numerosos fármacos con efectos en el
SNC (p. ej., tiopenta , midazola opioide propofo
pueden ser intrínsecamente más potentes en la ancianidad, y se
ha cuantificado este cambio de potencia con modelos farmacodi-
námicos. El conocimiento de los fundamentos biológicos del
aumento de sensibilidad en los ancianos a los fármacos anestési-
cos y perioperatorios es un área de investigación activa para
numerosos investigadores.
Estados de enfermedad
Diversas enfermedades contribuyen a la diversidad de la res-
puesta a un fármaco. Aunque las enfermedades producen con
frecuencia variaciones farmacocinéticas (p. ej., disminución de la
perfusión hepática en la insuficiencia cardíaca o disminución de
la eliminación en insuficiencia renal), también se observa diver-
sidad farmacodinámica. Enfermedades como la diabetes, enfer-
medad tiroidea, enfermedad adrenal, miastenia gravis e
hipertensión alteran la función del receptor y representan por
tanto efectos farmacodinámicos. Algunas enfermedades afectan
directamente los receptores para fármacos. Por ejemplo, en
pacientes con miastenia gravis, los anticuerpos contra el receptor
de acetilcolina nicotínico postsináptico disminuyen de forma
efectiva el número de receptores presentes. La enfermedad se
caracteriza por debilidad muscular. Como consecuencia, estos
pacientes tienen menos reserva en la unión neuromuscular y son
muy sensibles a los relajantes musculares que actúan en el recep-
tor de acetilcolina nicotínico.
Interacciones farmacológicas
Interacciones farmacocinéticas
Desde hace mucho tiempo sabemos que ciertos alimentos y fár-
macos inhiben el metabolismo de los fármacos. Entre las inte-
racciones más notables está la inhibición del CYP3A4 por el
zumo de pomelo. El CYP3A4 es responsable de casi la mitad de
todo el metabolismo de fármacos. El consumo de zumo de
pomelo aumenta la concentración plasmática de fármacos meta-
bolizados por el CYP3A . Numerosos fármacos inhiben
también el CYP3A4, como los antifúngicos ketoconazol e itra-
conazol, los inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir
y saquinavir, los antibióticos troleandomicina, claritromicina y
eritromicina, y los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) como fluoxetina y sertralina. El propofol
también inhibe el CYP3A4, aunque no está claro si tiene alguna
consecuencia clínica. Por el contrario, algunos fármacos inducen
el CYP3A4 aumentando el metabolismo de sustratos 3A4. Estos
fármacos son la rifampicina, la rifabutina, el tamoxifeno, los
glucocorticoides, la carbamazepina, los barbitúricos y la hierba
de san Juan.
El CYP2D6, responsable de la conversión de codeína en
morfina también puede ser inhibido. Sobre todo la quinidina y los
ISRS como la fluoxetina y la paroxetina producen una inhibición
significativa con dosis clínicas habituales. Por este motivo la
codeína, la oxicodona o la hidrocodona no son buenas opciones
analgésicas en pacientes en tratamiento con ISRS.
Los anestésicos también interaccionan farmacocinética-
mente con muchos fármacos porque disminuyen el gasto cardíaco
y el flujo sanguíneo hepático. La reducción del gasto cardíaco dis-
minuye probablemente la depuración intercompartimental de la
mayoría de los fármacos, mientras que la reducción del flujo san-
guíneo hepático disminuye la depuración metabólica de fármacos
con índice de extracción hepática elevado.
Interacciones farmacológicas farmacodinámicas
Interacción fármaco-tiempo: desensibilización
La desensibilización se define en sentido amplio como descenso de
la reactividad fisiológica a un fármaco con el tiempo. Por ejemplo,
la desensibilización aguda («taquifilaxia») es habitual con el nitro-
prusiato sódico. Por eso a menudo es necesario aumentar la velo-
cidad de infusión del nitroprusiato con el paso del tiempo para
mantener la vasodilatación deseada.
En general, la estimulación de las vías del receptor produce
una activación de cinasas (p. ej., proteína cinasa A, cinasas de
receptor acoplado a proteína G, proteína cinasa C) que fosforilan
regiones específicas del receptor y evitan una interacción adicional
del receptor con las proteínas G o segundos mensajeros, o con
ambos. Así, la estimulación continua del receptor produce un
mecanismo de regulación retrógrada negativo para la estimula-
ción del receptor que provoca desensibilización. Aunque al prin-
cipio se pensaba que la desensibilización sólo se producía a nivel
del receptor, ahora sabemos que también hay alteraciones de las
proteínas G y de los segundos mensajeros en respuesta a la esti-
mulación por agonista. Efectivamente, la desensibilización des-
plaza la curva dosis-respuesta a la derecha (p. ej., , curva
B→ C) o disminuye el efecto máximo del fármaco (o ambos). Por
tanto, es posible disminuir la eficacia y la potencia mediante
desensibilización.
La desensibilización de las respuestas de los receptores es
una característica de numerosas enfermedades en la población
anciana, por lo que es importante tenerla en cuenta durante el
período perioperatorio. Las enfermedades frecuentes con desen-
sibilización importante son insuficiencia cardíaca congestiva,
hipertensión y diabetes. Una característica distintiva de todas estas
enfermedades es la elevación de las concentraciones hormonales
(agonista). En el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva, el
gasto cardíaco reducido induce una estimulación compensadora
del sistema nervioso simpático, que con frecuencia aumenta al
doble la concentración de catecolaminas circulantes (en concreto
el neurotransmisor simpático noradrenalina). A largo plazo, esto
produce una desensibilización de la vía de transducción de la señal
del b-AR miocárdico, en concreto un descenso de la densidad y
de la función (75%) de b 1-AR con una conservación relativa de
los b2-AR (25%). También aumenta la concentración Gi sin
cambios en Gs. Además, las concentraciones de receptor cinasa
acoplado a proteína G aumentan y se modulan las isoformas de
adenilciclasa. Se han analizado los efectos fisiológicos de los
cambios importantes de desensibilización de los b -AR miocárdi-
cos en ratones transgénicos y desactivados (v. y la expo-
sición previa sobre farmacología molecular). Para romper el ciclo
de aumento de exposición al agonista y desensibilización consi-
guiente, los cardiólogos utilizan ahora a largo plazo y con precau-
ción dosis bajas de antagonistas de los b -AR (aproximadamente
una décima parte de la dosis habitual para hipertensión o isque-
mia miocárdica) en pacientes con insuficiencia cardíaca conges-
tiva. Se ha demostrado que este tratamiento mejora la clasificación
funcional y la longevidad.
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Sección II
Farmacología y anestesia
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