Miller Anestesia

283 / 2894

Anestésicos inhalatorios: mecanismos de acción 283 10
Sección II
Farmacología y anestesia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito
) entre potencia anestésica y solubilidad en aceite de
oliva llevó a la conclusión de que los lípidos deben ser la diana
anestésica. Esto centró la atención en los efectos anestésicos en las
propiedades físicas de las membranas celulares, que ya se sabía
que estaban formadas principalmente por moléculas lipídicas.
Estos mecanismos anestésicos «unitarios» o inespecíficos predo-
minaron durante las décadas siguientes.
Concentración alveolar mínima: puente
entre pasado y presente
La introducción del concepto de concentración alveolar mínima
(CAM) como medida universal de la potencia de los anestésicos
inhalatorios en la década de 1960 ha tenido implicaciones de largo
alcance tanto en anestesia clínica como de investigación. Las
potencias de los anestésicos inhalatorios para inmovilización que-
daron establecidas en los estudios clásicos de Eger y cols , que
definieron la «concentración alveolar mínima» de un anestésico
inhalatorio a presión atmosférica como la necesaria para impedir
el movimiento en respuesta a un estímulo doloroso en el 50% de
las personas. La CAM es similar a la EC 50 plasmática (concentra-
ción para un efecto del 50%) de los anestésicos intravenosos porque
las concentraciones de anestésicos inhalatorios reflejan las concen-
traciones en otros órganos tras el equilibrio, que se alcanza antes
en los órganos bien perfundidos como el encéfalo y el corazón. En
aplicaciones clínicas, la CAM se expresa habitualmente como por-
centaje de volumen, que varía considerablemente con la tempera-
tura por los cambios en la solubilidad acuosa, mientras que la
concentración molar en fase líquida equivalente es independiente
de la temperatur . El concepto de CAM aportó a los investigadores
y a los clínicos una referencia universal para medir un criterio de
valoración anestésico definido (inmovilidad), permitiendo las
comparaciones apropiadas de los resultados experimentales y ace-
lerando la investigación de laboratorio y clínica sobre los mecanis-
mos anestésicos. En la actualidad, un conocimiento más matizado
de la CAM tiene en cuenta la diversidad estructural y funcional de
los sustratos biológicos de los diferentes componentes del estado
anestésico.
Evolución desde los mecanismos centrados
en lípidos a los centrados en proteínas
La formulación del concepto deCAM fue seguida por la certeza
de que las proteínas son alternativas creíbles a los lípidos como
dianas anestésicas. La inhibición no competitiva de la luciferasa
soluble de la luciérnag demostró la interferencia directa de los
anestésicos en la función de una proteína sin lípidos. Las medi-
ciones precisas de la potencia anestésica revelaron también con-
tradicciones en las teorías basadas en lípidos de la acción anestésica
como el límite de potencia anestésica en series homólogas de
alcoholes anestésicos de cadena larga y la identificación de fárma-
cos que no cumplen la correlación de Meyer-Overto . El interés
por las dianas de proteínas surgió en la década de 1980 debido en
gran parte al trabajo de Franks y Lie , que demostraron de
modo convincente que las dianas de proteínas son coherentes
también con la correlación de Meyer-Overton (v. B) y
propusieron que los anestésicos son antagonistas competitivos
de la función de las proteína . La selectividad enantiomérica
de varios anestésicos reforzó la idea de los sitios de unión espe-
cíficos en las proteínas, como los canales iónicos, como dianas
moleculares principales de los anestésicos inhalatorio . En la
actualidad, la mayoría (aunque no todos) acepta que las proteínas
de señalización críticas (p. ej., canales iónicos y receptores) son
las dianas moleculares relevantes de la acción anestésica a pesar
de que hay dudas sobre los mecanismos de regulación por los
Figura 10-2Los anestésicos generales actúan por unión directa a proteínas.
A, La clásica correlación de Meyer-Overton (c. 1900) se interpretó inicialmente
como la evidencia de que los lípidos de las membranas nerviosas eran las
dianas anestésicas principales basándose en la correlación entre potencia
anestésica y el coeficiente de partición grasa-agua. B, Los avances del siglo xx
mostraron que las potencias anestésicas generales se correlacionan igual con
su capacidad para inhibir la actividad de la enzima luciferasa de la luciérnaga.
La estructura de la luciferasa se muestra en el inserto con el anestésico unido
en rojo. ( Reproducida con autorización de Franks NP, Lieb WR: Molecular and
cellular mechanisms of general anesthesia. Nature 367:607-614, 1994.)