Miller Anestesia

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inhibición de la entrada de Ca2+ en el músculo liso a través de
canales de Ca2+ tipo L, activación de canales hiperpolarizantes KATP
y KCa, y factores dependientes de endotelio como el óxido nítric .
Igual que en el SNC, la función cardiovascular depende de la
función integrada de múltiples canales iónicos, muchos de los cuales
están expresados en ambos tejidos excitables. Los anestésicos voláti-
les tienen efectos específicos de fármaco en la frecuencia cardíaca y
en la inducción de arritmias debido a las acciones en los canales
iónicos cardíacos. Es difícil vincular la arritmogenia anestésica a las
acciones en canales concretos porque diversos canales iónicos car-
díacos son sensibles a los anestésicos volátiles a concentraciones
clínicas y porque la mayoría de las manipulaciones de la función de
los canales iónicos cardíacos pueden causar arritmia Los estudios
electrofisiológicos indican que los canales cardíacos Ca2+ tipo L,
esenciales para la fase de meseta del potencial de acción cardíaco y
para el acoplamiento electromecánico, son inhibidos por anestésicos
volátiles con acortamiento del período refractario. También inhiben
múltiples canales K+ regulados por voltaje y pueden predisponer a
arritmias al retrasar la repolarización. Por el contrario, los anesté­
sicos inhalatorios pueden proteger al corazón contra la isquemia
y la lesión por reperfusión, probablemente mediante mecanismos
antioxidante, antinflamatorios y/o de preacondicionamient .
Los anestésicos volátile y el xenó pueden imitar los firmes
efectos cardioprotectores del preacondicionamiento (denominado
preacondicionamiento anestésico por analogía) mediante activación
de distintos receptores acoplados a proteína G citoprotectores y pro-
teínas cinasas como la proteína cinasa C (PKC), proteínas cinasas
activadas por mitógeno (cinasas MAP), las cinasas reguladas por
señal extracelular (ERK), la Akt (proteína cinasa B) y la tirosina
cinasa .Aunque sin aclarar por completo, los probables efectores
finales del preacondicionamiento anestésico cardíaco son la activa-
ción del canal K+ sensible a trifosfato de adenosina (ATP) (KATP )
sarcolémico y supuesto mitocondrial, con activación y aumento de
formación de radicales libres y óxido nítrico.
Los anestésicos inhalatorios tienen también efectos impor-
tantes en el sistema respiratorio. Todos los anestésicos volátiles
producen depresión respiratoria pronunciada a la concentración
necesaria para la anestesia quirúrgica. Los reflejos quimiotácticos
periféricos y la permeabilidad de la vía respiratoria superior son
especialmente sensibles a concentraciones subanestésicas de anes-
tésicos volátile El mecanismo implicado en estos posibles efec­
tos graves es la depresión de las redes respiratorias centrales
mediada por depresión de la transmisión excitadora y facilitación
de la inhibidora. Las dianas moleculares precisas responsables de
la exquisita sensibilidad de estas redes a concentraciones bajas
de anestésicos volátiles siguen siendo un enigma (v. cap. 12).
Identificación de los puntos
moleculares de la acción
anestésica
Criterios para identificar puntos relevantes
en anestesia
Se han propuesto criterios específicos para evaluar la relevancia de
las numerosas dianas moleculares de los anestésico Son los
siguientes:
1. Alteración reversible de la función diana a concentraciones
clínicamente relevantes. Este criterio requiere sensibilidad
similar in vivo e in vitro y depende del criterio de valoración
anestésico analizado. Por ejemplo, las dianas implicadas en
la inmovilidad deben ser sensibles a los anestésicos cerca de
la CAM, mientras que las dianas implicadas en la amnesia
deben ser sensibles a una fracción de la CAM. Una evidencia
reciente de los efectos persistentes de los anestésicos inhala-
torios en ausencia de exposición anestésica mantenida está
desafiando la noción de reversibilidad de ciertos efectos.
2. Expresión de la diana en localizaciones anatómicas apropia-
das para intervenir en el criterio de valoración anestésico
específico. Por ejemplo, la inmovilización por fármacos
inhalatorios supone principalmente depresión de las vías
reflejas en la médula espinal independiente de las acciones
del fármaco en el encéfalo.
3. Estereoselectividad concordante entre los efectos anestésicos
in vivo y en la diana in vitro. En ausencia de un antagonista
farmacológico específico de la anestesia, la correlación entre
las acciones estereoselectivas de los anestésicos generales in
vivo e in vitro es una prueba útil de la relevancia farmacoló-
gica de las supuestas dianas moleculares. Datos de estereose-
lectividad que correlacionan la potencia in vivo y las acciones
del receptor in vitro implican a los receptores GABAA como
diana de las acciones anestésicas de etomidato, pentobarbital,
anestésicos neuroesteroides y probablemente isoflurano, y al
receptor NMDA en las acciones de la ketamina.
4. Sensibilidad o insensibilidad apropiada a sustancias anesté-
sicas y no anestésicas modelo. Los ciclobutanos halogenados
anestésicos, junto con análogos estructurales que no produ-
cen anestesia a concentraciones previsiblemente anestésicas
por la correlación de Meyer-Overton (no inmovilizantes),
pueden utilizarse para identificar las dianas relevantes de los
anestésicos volátiles in vitro. Por ejemplo, el anestésico F3
(1-cloro-1,2,2-trifluorociclobutano), pero no el F6 no anes-
tésico estructuralmente similar (1,2-diclorohexafluorociclo-
butano), afecta a los receptores GABAA, glicina, AMPA,
cainato y 5-HT3 y a los canales Na+ en consonancia con un
papel en la inmovilidad, mientras que el F3 y el F6 afectan
a los receptores neuronales nicotínicos, muscarínicos M1,
5-HT2 y mGluR5, lo que indica que estas dianas no están
implicadas en la inmovilidad. El F6 es interesante porque
carece de efectos sedantes e inmovilizantes, aunque tiene
efectos amnésicos, de ahí el término más apropiado «no
inmovilizante», que lo convierte en una herramienta farma-
cológica útil para identificar dianas para estas acciones.
Propiedades fisicoquímicas de los puntos
de unión de los anestésicos
Un conjunto de datos de cristalografía por rayos X, modelado
molecular y de función-estructura indican que los anestésicos
inhalatorios se unen a cavidades hidrófobas formadas en el interior
de proteína La naturaleza lipófila (o hidrófoba) de estos puntos
de unión explica su adherencia a la correlación de Meyer-Overton.
También es necesario un elemento de anfifilia (que tiene caracte-
rísticas polares y no polares) para una interacción efectiva con estas
cavidades, como indican las mejorías en la correlación de Meyer-
Overton con disolventes más polares.
De las proteínas modelo a los receptores
Es difícil identificar puntos de unión de los anestésicos inhalatorios
en proteínas diana verosímiles por sus interacciones de baja afinidad
y la escasez de estructuras de resolución atómica de proteínas diana
farmacológicamente relevantes. Por tanto, la mayoría de los puntos de
unión de los anestésicos han sido identificados en proteínas modelo
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