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Dianas moleculares
de los anestésicos inhalatorios
Los canales iónicos son las dianas moleculares más prometedoras
de los anestésicos inhalatorios. Los canales iónicos regulados por
neurotransmisores, en concreto los receptores GABA
A
, glicina y
glutamato tipo NMDA, son los candidatos principales debido a
sus distribuciones apropiadas en el SNC, las funciones fisiológicas
esenciales en la transmisión sináptica inhibidora y excitadora
y las sensibilidades a concentraciones clínicamente relevantes de
los anestésico
s 16,113,114 .Otros canales iónicos sensibles a los anes-
tésicos inhalatorios son la familia de canales HCN (regulados por
nucleótido cíclico activado por hiperpolarización) que provocan
corrientes marcapaso
s 115y regulan la excitabilidad dendrítica, los
canales K
+
de «fuga» con dominio de dos poros (K
2P
) que man-
tienen el potencial de membrana en reposo en muchas célula
s 116y los canales Na
+
y Ca
2+
regulados por voltaj
e 117 .Los anestésicos inhalatorios pueden dividirse en dos clases
en función de sus propiedades farmacológicas. La primera clase
corresponde a los anestésicos inhalatorios potentes (volátiles) con
modulación positiva de receptores GABA
A
, que también tienen
efectos notables compatibles con la anestesia en otros canales/
receptores como potenciación de los receptores de glicina inhibi-
dores, inhibición de receptores NMDA excitadores y de acetilcolina
nictotínicos neuronales, activación de canales K
2P
e inhibición de
canales Na
+
presinápticos. Los anestésicos intravenosos como pro-
pofol y etomidato son moduladores más potentes y específicos de
los receptores GABA
A
. La segunda clase son los anestésicos inhala-
torios gaseosos como ciclopropano, óxido nitroso y xenón. Estos
anestésicos son inactivos en los receptores GABA
A
, pero bloquean
los receptores NMDA y activan ciertos canales K
2P
a concentracio-
nes clínicas. La ketamina, un anestésico intravenoso, es un bloquea-
dor más potente y específico de los receptores NMDA.
Canales iónicos regulados por ligando
Potenciación de los receptores GABA
A
y glicina inhibidores
Los anestésicos éter (isoflurano, sevoflurano y desflurano), el anesté-
sico alcano como halotano,la mayoría de los anestésicos intravenosos
(propofol, etomidato, barbitúricos) y los anestésicos neuroesteroides
potencian la función del receptor GABA
A
y glicina (GlyR). GABA
A
y GlyR son miembros de la misma superfamilia de canales iónicos
regulados por ligando con bucle Cys que también incluye a los recep-
tores de acetilcolina nicotínicos permeables a cationes y los 5HT
3
.
Los receptores GABA
A
son los principales canales Cl
−
regulados por
transmisor en la neocorteza y la alocorteza, mientras que los GlyR
desempeñan su función en la médula espinal con cierto solapa-
miento en el diencéfalo y el tronco encefálico.Los receptores activados
conducen iones cloro y desplazan el potencial de membrana hacia el
potencial de equilibrio Cl
−
.Ambos receptores son inhibidores porque
el potencial de equilibrio Cl
−
suele ser más negativo que el poten-
cial de reposo normal. La apertura del canal reduce también la resis-
tencia de la membrana y «cortocircuita» las respuestas excitadoras.
La mayoría de receptores GABA
A
y GlyR son heteropentámeros;
están formados habitualmente por tres subunidades GABA
A
dife-
rentes (p. ej., dos
a
, dos
b
y una
g
o
d
) o dos subunidades GlyR
diferentes (tres
a
y dos
b
) 118. La composición de subunidades de los
receptores GABA
A
determina sus propiedades fisiológicas y farma-
cológicas, y varía entre y dentro de las áreas encefálicas, así como
entre los distintos compartimentos de las neuronas individuales.
Algunos ejemplos son la expresión preferente de la subunidad
a
5
en el campo dendrítico del área hipocámpica CA1 (una región
importante para la formación de la memoria) o de la subunidad
a
4
en el tálamo y de la subunidad
a
6
en el cerebelo. La presencia de
una subunidad
g
es necesaria para la modulación de los receptores
GABA
A
por las benzodiazepinas y también puede influir en la regu-
lación por anestésicos inhalatorios. Aunque no se han determinado
de modo definitivo los mecanismos moleculares de la regulación del
receptor por anestésicos inhalatorios, estos receptores han sido
claves para comprender las interacciones receptor-anestésico. Con
modelos de receptor quimérico entre subunidades GABA
A
sensi-
bles a anestésico y GlyR insensibles se han identificado residuos
aminoácido específicos en los dominios transmembrana 2 y 3 esen-
ciales para la acción de los anestésicos inhalatorio
s 119. Esto asentó
las bases para obtener receptores GABA
A
resistentes a anestésicos y
ratones transgénicos con sensibilidad anestésica alterada (v. más
adelante).
Los receptores 5-hidroxitriptamina (serotonina)-3 (5H-T
3
)
permeables a catión relacionado son potenciados de modo similar
por los anestésicos volátile
s 120-122 .Los receptores 5HT
3
intervienen
en los reflejos autónomos y probablemente contribuyen a las pro-
piedades eméticas de los anestésicos volátiles (v. cap.76).
Inhibición de los receptores acetilcolina
y glutamato excitadores
Los receptores acetilcolina nicotínicos neuronales (nnAChR),
igual que otros miembros de la familia bucle Cys, son heteropen-
taméricos. Tienen subunidades
a
y
b
, aunque ciertas subunidades
a
pueden formar receptores homoméricos.En el SNC,los nnAChR
son principalmente presinápticos
123 .Los receptores
a
7
homomé-
ricos tienen alta permeabilidad al Ca
2+
que puede ser superior a
la de los receptores NMD
A 123 .A diferencia de los receptores
GABA
A
y GlyR, los nnAChR pasan cationes cuando son activa-
dos y por tanto despolarizan el potencial de membrana. Los
receptores con subunidades
a
4
b
2
son muy sensibles al bloqueo
por isoflurano y propofo
l 124,125 .Es improbable la participación del
bloqueo nnAChR en la inmovilización, sedación e inconsciencia
por anestésicos inhalatorios porque los nnAChR son bloqueados
también por no inmovilizantes, aunque es posible que contribu-
yan a la amnesi
a 9.
Los receptores NMDA (
N
-metil-D-aspartato) son un subtipo
principal de receptor postsináptico de receptores ionotrópicos para
glutamato, el principal neurotransmisor excitador en el SNC de los
mamífero
s 126 .Los receptores NMDA típicos, definidos farmacoló-
gicamente por su activación selectiva por el agonista exógeno
NMDA, son heterómeros formados por una subunidad NR1 obli-
gatoria y otras subunidades NR2 reguladoras. La apertura del canal
precisa glutamato (u otro agonista como NMDA) unido a la subu-
nidad NR2, mientras que el coagonista glicina se une a la subuni-
dad NR1. Los receptores NMDA precisan también despolarización
de membrana para eliminar el bloqueo dependiente de voltaje por
Mg
2+
. La despolarización se debe habitualmente a unión del gluta-
mato a receptores glutamato no NMDA (v. más adelante). Debido
a este requisito «doble» (liberación de transmisor y despolarización
postsináptica), los receptores NMDA sinápticos funcionan como
detectores de coincidencia, y se cree que esta característica es esen-
cial para su papel en el aprendizaje y la memoria. Los receptores
NMDA están involucrados también en el dolor crónico, quizá por
mecanismos similares subyacentes a la plasticidad sináptica, y en
la excitotoxicidad provocada por isquemia mediante su capacidad
de permitir la entrada de la señal intracelular ubicua de Ca
2+
en la
activación. Los anestésicos inhalatorios no halogenados como el
xenón, el óxido nitroso y el ciclopropano, así como el anestésico
intravenoso ketamina, tienen efectos mínimos en los receptores
GABA
A
, pero deprimen la transmisión sináptica glutamatérgica en
la región postsináptica mediante bloqueo del receptor glutamato
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Farmacología y anestesia
II