Miller Anestesia

292 / 2894

Su sensibilidad a anestésicos volátiles y un ligero aumento de la
CAM por su anulación genética en ratones sugieren una contribu-
ción modesta de los canales Ca2+ tipo R (Cav 2.3) en la anestesi .
Los canales Ca2+ tipo T son especialmente sensibles a los anestésicos
volátile y al óxido nitros . No obstante, los ratones mutantes
sin la isoforma del canal Ca2+ tipo T (Cav 3.1) tienen sensibilidad
normal a anestésicos volátiles, aunque el inicio de la anestesia se
retras . Por tanto, no está claro el papel que desempeña la inhi-
bición de estos u otros canales Ca2+ en los efectos del SNC de los
anestésicos inhalatorios.
Por el contrario, es bien conocido el papel de la inhibición
del canal Ca2+ en los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos
volátiles, prominentes a dosis mayores. La fuerza de la contracción
miocárdica está determinada por la magnitud del aumento citosó-
lico de Ca2+ tras la excitación eléctrica, la reactividad de las proteí-
nas contráctiles al Ca2+ y la longitud del sarcómero. En los efectos
inotrópicos negativos de los anestésicos volátiles intervienen el des-
censo de la disponibilidad de Ca2+ , la sensibilidad a Ca2+ de las
proteínas contráctiles y la velocidad de eliminación de Ca2 citosó-
lico. Los anestésicos volátiles reducen de modo transitorio el Ca2+ y
acortan la duración del potencial de acción en miocardiocitos prin-
cipalmente mediante inhibición de las corrientes Ca2+ tipo L
(Cav1.2), provocando un efecto inotrópico negativo y arritmo­
geni Por el contrario, el xenón no deprime la función mio-
cárdica ni inhibe las corrientes Ca2+ tipo L, Na+ ni K+ en
miocardiocitos aislado La inhibición de la entrada trans-sarco-
lema de Ca2+ a través de canales cardíacos Ca2+ tipo L tiene un papel
principal en los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos
volátiles, la mayor con halotano, junto con contribuciones de
los efectos en la sensibilidad a Ca2+ de los miofilamentos y libera-
ción de Ca2+ por el sarcolem .
En contraste con los canales Ca2+ regulados por voltaje que
regulan la entrada de Ca2+ extracelular, los canales Ca2+ intracelu-
lares regulan la liberación de Ca2+ por los depósitos intracelulares,
sobre todo el retículo endoplásmico (RE) y el retículo sarcoplás-
mico (RS). Incluyen receptores 1,4,5-trifosfato (IP3 R), regulados
por el segundo mensajero IP3 y receptores rianodina (RyR), que
intervienen en la liberación rápida del Ca2+ intracelular esencial
para el acoplamiento excitación-contracción en el músculo. La fuga
de Ca2+ provocada por anestésico volátil tiene lugar a través de
canales IP3 R y RyR con depleción de los depósitos intracelulares
de Ca2+ del RS y del RE. Esto amortigua los cambios del Ca2+,
intracelular en respuesta a la estimulación y contribuye también a
las propiedades relajantes del músculo liso de los anestésicos volá-
tiles inherentes a la broncodilatación y la vasodilatació La pre-
disposiciónalahipertermiamalignaesuntrastornofarmacogenético
que se manifiesta por crisis hipermetabólica potencialmente mortal
desencadenada por anestésicos volátiles, sobre todo por halotano.
A menudo se asocia a mutaciones en RyR y en el canal Ca2+ tipo L
físicamente asociado (Cav1.1) que funciona como sensor de vol­
taj Los anestésicos volátiles activan los RyR anormales y pro-
vocan liberación del Ca2+ intracelular, contracción muscular y
actividad metabólica descontrolada (v. también cap. 27).
Canales K+ y canales HCN
Los canales de potasio (K+) son una familia muy diversa de canales
iónicos debido a sus distintos modos de activación. Regulan la
excitabilidad eléctrica, la contractilidad muscular y la liberación de
neurotransmisor y son importantes para determinar la resistencia
de entrada y para dirigir la repolarización, y por tanto determinan
la excitabilidad y la duración del potencial de acción. Dada la
amplia diversidad en la estructura, función y sensibilidad anesté-
sica del canal K+ , no sorprende que haya diversidad considerable
en su sensibilidad y respuesta a anestésicos inhalatorio desde
relativamente insensibles (canales K + regulados por voltaje Kv 1.1,
Kv3 a sensibles (algunos miembros de la familia de canales K +
de dominio con dos poros [K2P]), que producen activación, inhibi-
ción o efecto nulo en las corrientes K+ .
La activación por anestésico volátil de ciertos canales K+ de
«fuga» fue observada primero en el caracol Lymnae aunque se
desconocía la identidad molecular de los canales iónicos afecta-
dos. Después se observó activación de los canales K2P por anesté-
sicos volátiles y gaseosos como xenón,óxido nitroso y ciclopropano
en mamífero . El aumento de conductancia K+ puede hiperpo-
larizar las neuronas y disminuye la sensibilidad a impulsos sináp-
ticos excitadores y altera la sincronía en la red. La anulación
dirigida de los canales K2P TASK-1, TASK-3 y TREK-1 en ratones
reduce la sensibilidad a la inmovilización por anest´sicos volátiles,
lo que implica que estos canales son dianas anestésicas in viv .
Otros miembros de esta amplia familia de canales K+ son sensibles
también al xenón y a los anestésicos volátiles
El reconocimiento de que las canalopatías son arritmógenas
y son un factor contribuyente importante en la muerte cardíaca
súbit sobre todo en niños pequeño , pone de manifiesto la
importancia de analizar la regulación anestésica de los canales
iónicos cardíacos. Los canales HERG recombinantes (relaciona­
dos con éter-a-go-go humano) son inhibidos moderadamente por
halotano, y es probable que su depresión contribuya en los efectos
arritmógenos de los anestésicos volátile . Los canales HERG
están implicados también en el síndrome del QT largo congénito
y adquirido (provocado por fármaco). Los canales K+ activados
por Ca2+ y regulados por voltaje (Kv) rectificadores de la entrada
(KIR ) cardíacos son por lo general relativamente insensibles a las
concentraciones clínicas de anestésicos volátiles y xenó .
Por el contrario, hay evidencia considerable de que los anestésicos
volátiles y el xenón activan canales KATP en mitocondrias y sarco-
lem un efecto con un papel crítico en el preacondicionamiento
anestésico. Se han observado efectos electrofisiológicos directos
de los anestésicos con propiedades de preacondicionamiento
en canales K ATP en mitocondrias y sarcolema, aunque se descono-
cen los mecanismos exactos.
Los anestésicos volátiles inhiben también los canales «mar-
capasos» HCN, reduciendo la velocidad de elevación de los poten-
ciales marcapasos y la frecuencia de descarga de ciertas neuronas
con autorritmo. Disminuyen la conductancia I h en la neurona
y modulan las isoformas del canal HCN1 y HCN2 a concentraciones
clínicamente relevante . La modulación anestésica de estos
canales podría tener un papel importante en los efectos anestésicos
en las funciones integradoras neuronales, porque estos canales con-
tribuyen al potencial de membrana en reposo, control de descarga
del potencial de acción, integración dendrítica, automaticidad neu-
ronal y adición temporal, y determinan la periodicidad y la sincro-
nización de las oscilaciones en muchas redes neuronale
Mecanismos de señalización intracelulares
Los mecanismos de señalización celulares son esenciales en
todas las fases de la función de órgano y han sido dianas atrac-
tivas para los variados efectos de los anestésicos generales. Los
anestésicos tienen acciones mal conocidas en las vías de señali-
zación celular intracelulares, que incluyen procesos anterógrados
desde los receptores y los canales iónicos en la superficie celular,
a efectos de segundos mensajeros, vías de fosforilación de pro-
teínas y otros mecanismos reguladore
Receptores acoplados a proteína G
Diversas señales, como hormonas, neurotransmisores, citocinas,
feromonas, odorantes y fotones, producen sus acciones intracelula-
res al interactuar con receptores metabólicos que activan proteínas
292Farmacología y anestesia II