Miller Anestesia

293 / 2894

de unión-nucleótido guanina (GTP) heterotriméricas (proteínas G).
A diferencia de los receptores ionotrópicos que se unen directa-
mente a canales selectivos de ión, las proteínas G actúan como
conexiones moleculares indirectas para transmitir información
desde los receptores de la membrana plasmática activados a las
dianas intracelulares apropiadas. Las proteínas G heterotriméricas
consisten en una subunidad a grande y una subunidad dímero b/g,
cada una expresada con múltiples isoformas con distintas propie-
dades y dianas anterógradas. Las proteínas G regulan multitud de
efectores anterógrados para controlar las concentraciones de segun-
dos mensajeros citosólicos como Ca2+ , monofosfato cíclico de ade-
nosina (AMPc) y trifosfato inositol (IP3 ). Éstos, a su vez, regulan
proteínas efectoras como canales iónicos y enzimas, bien de modo
directo o mediante vías de fosforilación de proteína reguladas por
segundo mensajero. Los fármacos que actúan a través de receptores
acoplados a proteína G (GPCR), como agonistas opioides m y
receptores a2-adrenérgicos, pueden alterar la sensibilidad anesté-
sica (reducen la CAM). Los anestésicos inhalatorios pueden alterar
de modo directo también la vía de señalización GPC Por
ejemplo, los anestésicos volátiles activan múltiples GPCR olfativos
en la rata in vivo de modo selectivo de fármaco y de recepto
Son posibles efectos análogos en GPCR relacionados más relevan-
tes para los criterios de valoración anestésicos críticos, aunque no
han sido demostrados. La observación de que tanto los anestésicos
volátiles como los no inmovilizantes inhiben los receptores gluta-
mato mGluR5, los receptores serotonina 5-HT2A y los receptores
acetilcolina muscarínicos, sugiere que estos efectos GPCR no con-
tribuyen a la inmovilización anestésica
Fosforilación de proteína
La fosforilación de proteínas en grupos específicos serina, treonina
o tirosina hidroxilo, una modificación postraducción involucrada
en la regulación de muchos receptores y canales iónicos sensibles
a anestésicos, es fundamental para la plasticidad sináptica (p. ej.,
PLP). La fosforilación está controlada por el equilibrio de activi-
dad entre proteínas cinasas y fosfatasas, varias de las cuales son
dianas anestésicas verosímiles. La familia proteína cinasa C (PKC)
de proteínas cinasas multifuncionales se activa por la molécula de
señalización lipídica diacilglicerol y está implicada en la regula-
ción de muchos canales iónicos y receptores. El halotan y el
sevofluran potencian la actividad de algunas isoformas PKC y
estimulan la fosforilación de sustratos PKC específicos. Estudios
estructurales han identificado un probable punto de unión en el
dominio de unión diacliglicerol de PKCd coherente con la propie-
dad de ciertos anestésicos de imitar a su regulador natural mediante
unión al punto de activació Aún no se ha demostrado un papel
específico como un efecto farmacológico directo relevantemediado
por activación anestésica de PKC o de cualquier otra cinasa. La
inyección intratecal de inhibidores PKC específicos de isoforma
no altera la sensibilidad al halotano in viv Ratones inactivados
genéticamente sin isoforma PKCg tienen sensibilidad normal al
halotano y al desflurano mientras que la CAM del isoflurano
aumentó lo que indica que la PKC no es esencial para la inmo-
vilización por anestésico volátil.
Se ha descubierto un papel importante de los efectos de los
anestésicos volátiles y del xenón en los mecanismos de señalización
celular para preacondicionamiento del corazón (v. cap. 13) y del
encéfalo contra el daño isquémic El preacondicionamiento
provocado por anestésico y el cardíaco isquémico comparten
mecanismos de señalización fundamentales como activación de
múltiples GPCR (p. ej., adenosina, opioide, adrenérgico) y proteí-
nas cinasas (p. ej., src cinasa, PKCd , PKCε, Akt, proteínas cinasas
activadas por mitógeno [MAPK]) y sus dianas anterógradas, sobre
todo canales KATP en mitocondriales y/o sarcolema, iniciados pro-
bablemente por cambios en las especies reactivas del oxígeno como
segundo mensajero crític Los anestésicos volátiles y el xenón
comparten efectos cardioprotectores y neuroprotectores que impli-
can a estas vías de señalizació
Los efectos de los anestésicos en la fosforilación de residuos
individuales en sustratos específicos pueden estudiarse con anti-
cuerpos específicos de estado de fosforilación capaces de detectar
la forma fosforilada de sustratos cinasa. Una comparación de los
efectos de tres anestésicos diferentes (isoflurano, propofol y keta-
mina) en las vías fundamentales de señalización de fosforilación
de proteína intracelular que se sabe que integran múltiples sistemas
de segundo mensajero revela acciones in vivo compartidas y espe-
cíficas de fármaco Los tres anestésicos reducen la fosforilación
de puntos activadores en receptores glutamato NMDA (S897) y
AMPA (S831) y de la cinasa ERK2 regulada por señal extracelular
anterógrada, implicadas en la plasticidad sináptica, en consonancia
con la depresión de la transmisión sináptica glutamatérgica normal
en la corteza cerebral de ratones anestesiados. Este efecto es algo
selectivo porque otros sustratos PKA examinados no cambian, lo que
indica un efecto específico de sustrato más que una inhibición
general de la actividad PKA Son necesarios estudios adicionales
para determinar qué efectos anestésicos en las vías cinasa repre-
sentan efectos directos, como ocurre con la PKC, y cuáles son
indirectos por alteraciones provocadas por anestésico en las molé-
culas de señalización que regulan la actividad proteína cinasa y fosfatasa como Ca
2+ y otros segundos mensajeros.
Expresión de genes
La propiedad de los anestésicos generales de alterar la expresión de
genes en el encéfalo fue observada por primera vez para los genes
tempranos agudos muy reactivos c-fos y c-ju Desde entonces
se han observado efectos anestésicos en la expresión de genes con
múltiples anestésicos y en distintos órgano En el hipocampo de
ratas ancianas los cambios en la expresión génica persistieron hasta
2 días en ratas expuestas a isoflurano y óxido nitros y se han
observado cambios en la expresión de proteínas 3 días después de
la exposición a desfluran Se desconoce la trascendencia de estos
cambios en la expresión de genes y proteínas persistente tras la re­
cuperación de los signos clásicos de anestesia (v. ref. para
revisión).
Mecanismos celulares
Excitabilidad neuronal
La excitabilidad neuronal depende del potencial de membrana en
reposo, del umbral de inicio del potencial de acción y de la resis-
tencia a la entrada (un indicador de la actividad global del canal),
que pueden diferir entre compartimentos dentro de una misma
neurona debido a especializaciones subcelulares (p. ej., cuerpo
frente a dendritas). Las concentraciones altas de anestésicos volá-
tiles hiperpolarizan las células piramidales del hipocampo en cortes
preparados en menos de 5mV con más de cinco veces la CA
A concentraciones relevantes no cambia ni el potencial de mem-
brana en reposo ni la resistencia de entrada ni en las neuronas
hipocámpica ni en las de la médula espina Los efectos anes-
tésicos en las propiedades de activación de las neuronas hipo­
cámpicas son complejos: aumento o descenso del umbral (con
enflurano Por el contrario, las neuronas talámicas se hiper-
polarizan en presencia de isoflurano y tienen menos probabili-
dad de producir potenciales de acción por un descenso de la
resistencia de entrada (aumento de cortocircuito), atribuido a con-
ductancia K Se observan efectos similares en neuronas motoras
Anestésicos inhalatorios: mecanismos de acción 293 10
Sección II
Farmacología y anestesia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito