Miller Anestesia

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del nervio hipogloso y en neuronas del locus coeruleus en las que
tiene una implicación causal el canal K 2P tipo TAS
Recientemente se ha sugerido el papel de los receptores
GABAA localizados en las zonas extrasinápticas en los efectos de
los anestésicos volátiles . Los receptores GABAA extrasi-
nápticos, que difieren de los sinápticos en la composición de subu-
nidades, intervienen en la inhibición tónica (a diferencia de la
inhibición fásica mediada por receptores GABAA sinápticos) y son
muy sensibles a muchos anestésicos generales. Los receptores
GABAA extrasinápticos tienen mucha afinidad por GABA, se des-
ensibilizan con lentitud y están expuestos tónicamente a concentra-
ciones GABA bajas en el entorn a las que el efecto potenciador
de los anestésicos es más pronunciado. Los efectos de los anestési-
cos en la inhibición tónica han sido caracterizados en el hipocampo,
que tiene una función principal en el aprendizaje y en la memoria.
Las neuronas hipocámpicas generan una activación mediante
corriente tónica intensa de los receptores GABAA con subunidad
a que son muy sensibles a etomidato, propofol, midazolam e
isoflurano. Los receptores GABAA con subunidad a5 son muy sen-
sibles a concentraciones bajas de propofol e isoflurano que produ-
cen amnesia pero no inconsciencia. Por tanto, estos receptores son un
sustrato probable de las propiedades amnésicas de los anestésicos.
Efectos presinápticos y postsinápticos
en la transmisión sináptica
Los anestésicos generales tienen efectos potentes y específicos
en la transmisión sináptica, como acciones presinápticas (alterando
la liberación de transmisor) y postsinápticas (alterando las respues-
tas de las neuronas a transmisores específicos). Las contribuciones
relativas de los efectos presinápticos y postsinápticos en la trans-
misión sináptica son difíciles de determinar, probablemente porque
los efectos son específicos de transmisor y específicos de neu-
ron El efecto neto de los anestésicos en la transmisión sináptica
depende de la magnitud relativa y la dirección de los efectos pre y
postsinápticos.
La excitación sináptica disminuye con los anestésicos volá-
tiles . Experimentos con distintas preparaciones indican
que el descenso de la excitación se debe principalmente a mecanis-
mos presinápticos . También está implicado
un mecanismo postsináptico porque la excitación neuronal directa
con glutamato disminuye en cierta medid . Los anestési­
cos volátiles tienen efectos heterogéneos en receptores glutamato
AMPA o NMDA clonados, pero potencian los receptores
cainat en consonancia con el predominio presináptico en
la inhibición de sinapsis glutamatérgicas, mientras que los efectos
de los anestésicos inhalatorios no halogenados (xenón, óxido
nitroso, ciclopropano) están mediados principalmente por la inhi-
bición de receptores NMDA postsinápticos (v. antes). Por el con-
trario, el refuerzo de la inhibición gabaérgica por la mayoría de los
anestésicos generales está mediado por mecanismos pre y postsi-
nápticos. Es bien conocido el aumento de los receptores postsináp-
ticos y extrasinápticos GABA No obstante, es destacable que los
anestésicos volátiles aumentan también la liberación espontánea de
GABA y la frecuencia de la corriente postsináptica inhibidora
(CPSI es decir, sus efectos presinápticos en las terminales
gabaérgicas son diferentes de los de las sinapsis glutamatérgicas.
Los mecanismos de los efectos presinápticos de los anes-
tésicos inhalatorios, igual que los de sus efectos postsinápticos,
son complejos e implican múltiples dianas. Aunque es probable
una contribución específica de sinapsis de los canales Ca2+ pre-
sinápticos, los canales Na+ presinápticos son más sensibles que
los canales Ca2+ acoplados a liberación de glutamato. Esto es
coherente con las observaciones de que el canal Ca2+ predominante
acoplado a liberación de neurotransmisor en las sinapsis glutama-
térgicas (tipo P/Q) es insensible al isofluran Se han propuesto
otros mecanismos presinápticos como acciones en el proceso de
fusión de las vesículas demostrado en el organismo modelo Cae-
norhabditis elegan No obstante, los efectos del isoflurano en
la exocitosis en las neuronas hipocámpicas de la rata son princi-
palmente anteriores a la fusión de vesícula (v. ref. para
revisión).
Los efectos generales de los anestésicos inhalatorios son
aumentar la transmisión sináptica inhibidora e inhibir la transmi-
sión sináptica excitadora ). Es probable que la importan-
cia relativa de los efectos anestésicos en la transmisión excitadora
o inhibidora y los mecanismos de estos efectos sean distintos con
los diferentes anestésicos y en sinapsis y en redes específica
Este concepto se extiende a otras presuntas dianas y mecanismos
y forma parte de la hipótesis «de puntos múltiples y específica de
fármaco» de la anestesi .
Circuitos simples y redes
complejas
Fenómenos de circuito simple
Para comprender la relación causal de los fenómenos que implican
a elementos múltiples de un circuito complejo se han complemen-
tado las preparaciones anatómicamente reducidas (in vitro) o fisio-
lógicamente simplificadas (in vivo) con modelos de simulación (in
silicio). Esta estrategia será esencial para integrar observaciones
reduccionistas de los múltiples efectos moleculares de los anestési-
cos en modelos funcionales relevantes para los criterios de valo­
ración conductuales. Desde un punto de vista anatómico las
preparaciones simplificadas con circuitos naturales consisten en
cortes de tejido aislados. Los efectos anestésicos se estudian en cortes
de encéfalo de distintas regiones del SNC (hipocampo, amígdala,
corteza, tálamo, tronco encefálico, médula espinal). Estos cortes en
fresco conservan las conexiones naturales pero habitualmente
carecen de los impulsos de entrada y salida naturales. Los cortes de
encéfalo mamífero en desarrollo pueden cultivarse in vitro. Estos
«cultivos de cortes organotípicos» conservan un grado alto de
conectividad sináptica y tienen actividad espontánea de red, habi-
tualmente ausente en los cortes en fresco. Desde el punto de vista
fisiológico, las preparaciones simplificadas implican fenómenos
(habitualmente respuestas provocadas) con circuitos relativamente
bien conocidos. Algunos ejemplos son la depresión de pulso empa-
rejado (DPE), la plasticidad sináptica (por lo general potenciación
[PLP] y depresión [DLP] a largo plazo) y ciertas respuestas sensiti-
vas provocadas. Los modelos y las simulaciones por ordenador
pueden ayudar a generar hipótesis para realizar estudios experimen-
tales y para someter a prueba hipótesis basadas en datos experi­
mentales.
Plasticidad sináptica
La depresión de pulso emparejado (DPE) y la facilitación de pulso
emparejado (FPE) son ejemplos de plasticidad a corto plazo en
respuesta a la estimulación externa. Los anestésicos volátiles pro-
longan la inhibición sináptica in viv e in vitr en consonancia
con la noción de que los anestésicos potencian la inhibición fun-
cional del SNC. El incremento de la FPE ha sido atribuido al efecto
depresor presináptico de los fármacos volátiles (v. .
La PLP (un modelo celular de aprendizaje y memoria) con­
siste en fortalecimiento dependiente del uso de conexiones si­
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