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La segunda ventaja del uso de técnicas moleculares en
farmacología es que pueden descubrirse nuevos receptores y
subtipos de receptores buscando en el genoma secuencias de
ADN similares a las de receptores conocidos. Después de des-
cubrir estos receptores, es posible caracterizarlos con facilidad
porque una expresión elevada en las células permite probarlos
con diversos fármacos. La reciente disponibilidad de las secuen-
cias de ADN de todo el genoma humano ha acelerado el descu-
brimiento de receptores mediante investigación de homología
del ADN.
Por último, y quizá con más relevancia clínica, es que resulta
más fácil probar los fármacos en fase de investigación para com-
probar sus efectos en diferentes receptores nativos y en sus varian-
tes. De este modo pueden estudiarse de forma controlada los
efectos farmacológicos en receptores individuales, aislándolos de
otros receptores y subtipos de receptores. Estos estudios pueden
conducir al desarrollo de nuevos fármacos útiles en el período
perioperatorio y a conocer los efectos de estos fármacos en pacien-
tes con variantes del receptor.
Aunque los métodos moleculares ofrecen numerosas ven-
tajas para conocer las vías fisiológicas de receptores individuales
y para descubrir nuevos fármacos, también tienen ciertas des-
ventajas. Las líneas celulares no son organismos integrados y no
es posible evaluar la función del receptor proteína en un entra-
mado de sistemas fisiológicos. Un método para conocer la
función de un producto de un gen nuevo o identificado previa-
mente es crear modelos en ratones (murinos) en los que se
elimina el gen de interés (ratones desactivados) o en los que éste
está sobreexpresado (ratones transgénicos). Después se analiza
la consecuencia fisiológica de dicha expresión de proteína alte-
rada. Aunque los detalles de estas técnicas superan los objetivos
de este libro, se han unificado y se ha generalizado su disponi-
bilidad. Los modelos de ratones transgénicos y desactivados son
sólidos y útiles aunque también tienen limitaciones importantes.
La primera es que hay que analizar de modo minucioso el origen
genético de los animales creados. Si no se controla con atención,
pueden producirse fenotipos alterados por diferencias en la
«cepa» animal (origen genético) y no por un producto de gen
sobreexpresado o desactivado. La segunda es que la eliminación
de receptores específicos puede compensarse con alteraciones
en otros productos génicos. En este caso, el fenotipo final repre-
senta no sólo el efecto del gen ausente sino también la expresión
compensadora de otros genes. La compensación es más preocu-
pante cuando la eliminación de un gen es letal, porque la pro-
genie superviviente tiene por definición una compensación que
aumenta la supervivencia y por esta razón puede no ser repre-
sentativa de los resultados del gen individual desactivado. Por
último, algunos receptores y proteínas tienen diferentes locali-
zaciones en los tejidos entre el ser humano y otras especies
animales. Por este motivo, los resultados de los estudios en ani-
males transgénicos y desactivados deben extrapolarse al ser
humano con precaución.
A pesar de estas posibles limitaciones, los modelos en ani-
males transgénicos y desactivados han demostrado su importancia
para conocer nuevas funciones de receptores y proteínas. Se han
descubierto muchos efectos fisiológicos inesperados de productos
génicos y se han respondido y confirmado importantes preguntas
fisiológicas con estos métodos. La
tabla 9-1muestra las conclusio-
nes sobre alteraciones de los receptores adrenérgicos y su cascada
de transducción de la señal en ratones transgénicos y desactivados.
Se han descubierto nuevas funciones de subtipos específicos de
receptores adrenérgicos (p. ej., la participación de los R
a
2A
A en la
sedación y en la hipotensión mediada por el SNC, de los R
a
2B
A en
la vasoconstricción y de los R
a
2C
A en el control de la temperatura).
La
tabla 9-1indica que las alteraciones en las vías de transducción
de la señal de los receptores adrenérgicos y las cinasas moduladoras
tienen consecuencias fisiológicas en todo el animal.
Gracias a estos avances, ahora sabemos la localización
precisa de la acción de muchos fármacos anestésicos
( tabla 9-2)
17 .Esto incluye identificación del receptor, caracterización del sitio de
unión y estudio de las consecuencias prospectivas de la unión al
receptor responsable del efecto del fármaco. Por ejemplo, Jurd y
cols. han demostrado que el etomidato y el propofol se unen al
mismo sitio de la subunidad
b
3
del receptor GABA
A
y han creado
un ratón genéticamente modificado relativamente resistente a los
efectos hipnóticos de ambos fármaco
s 18. Aunque la mayoría de los
hipnóticos y sedantes potencian la acción del GABA (el principal
neurotransmisor inhibidor del SNC) continúa la búsqueda del sitio
de acción de los anestésicos inhalados.
Evaluación clínica de los efectos
del fármaco
Principios generales
Después de que los fármacos hayan ejercido sus acciones a nivel
molecular y hayan producido un efecto fisiológico, es importante
evaluar el efecto en todo el organismo. Esta sección se concentra
en los métodos de evaluación de los efectos de los fármacos como
curvas dosis-respuesta, eficacia, potencia, dosis efectiva media
(DE
50
), dosis letal media (DL
50
) e índice terapéutico.
Relaciones concentración-respuesta
La comparación estándar de un fármaco con su efecto clínico es la
curva concentración-respuesta, presentada en la
figura 9-34. La rela-
ción mostrada es la relación tiempo-independiente entre dosis, con-
centración o alguna otra medida de exposición al fármaco (eje
x
)
y el efecto medido (eje
y
). El efecto medido puede ser una res
puesta absoluta (p. ej., altura de contracción), una respuesta nor
malizada (p. ej., porcentaje de descenso de la altura de contracción)
o una respuesta de población (p. ej., proporción de personas que
se mueven durante la incisión). La ecuación estándar de esta rela-
ción es la ecuación «Hill», denominada en ocasiones «relación
sigmoidea-E
max
»:
Efecto = E
0
+ (E
max
− E
0
)
C
g
________
C
50
g
+ C
g
(48)
Éste es otro ejemplo de ecuación de saturación mostrada en la
figura 9-5 .En esta ecuación, E
0
es el efecto basal en ausencia de
fármaco y E
max
es el máximo efecto posible del fármaco. C es
habitualmente concentración o dosis, aunque pueden emplearse
otras medidas de exposición al fármaco (p. ej., concentración
máxima, área bajo la curva concentración-tiempo). C
50
es la
concentración relacionada con el 50% del efecto máximo del
fármaco y es una medida de la potencia del fármaco. El expo-
nente
g
, denominado también «coeficiente Hill», está relacio-
nado con la forma sigmoidea y la pendiente de la curva. Si
g
es
menor de 1 y se traza la curva en un eje
x
estándar, la curva es
hiperbólica (v.
fig. 9-5). Si
g
es mayor de 1, la curva es sigmoi-
dea, como en la
figura 9-34 .Si se traza el eje
x
en una escala
logarítmica la curva siempre es sigmoidea con independencia
del valor
g
.
Potencia y eficacia
Hay bastante confusión respecto a la definición de potencia por las
definiciones existentes relacionadas con el término. Un uso de
Principios básicos de farmacología
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Sección II
Farmacología y anestesia
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