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ejemplo, la concentración del fármaco después de un bolo intra
venoso se puede describir como una ecuación con dos exponen
tes, C(t) =Ae
–
a
t
+Be
–
b
t
o como una ecuación con tres exponentes,
C(t) =Ae
–
a
t
+Be
–
b
t
+Ce
–
g
t
.
Los anestésicos intravenosos se pueden administrar mediante
otras técnicas diferentes a las de los bolos únicos. Una manera más
general de pensar en la farmacocinética es descomponer la entrada
del fármaco en una serie de pequeñas partes (bolos) y considerar
cada parte de forma independiente. El modelo farmacocinético
general de disposición del fármaco, que se utiliza a menudo en anes-
tesia, es tratar cada parte del fármaco administrada como si experi-
mentara una disminución poliexponencial a lo largo del tiempo. La
descripción matemática correcta para tal disminución poliexponen-
cial de cada parte del fármaco a lo largo del tiempo es la relación
C(t)=I(t)
*
∑
i=1
n
A
i
e
−
l
i
t
donde C(t) es la concentración plasmática en el momento t e I(t) es
la entrada de fármaco (es decir, un bolo o una infusión). El suma-
torio que sigue al asterisco (que se describirá más adelante) es la
función que describe cómo se distribuye cada parte del fármaco (de
ahí su nombre función de «disposición»). Esta función es la suma
de
n
exponenciales, como se ha descrito en el párrafo anterior.
La realización de modelos farmacocinéticos es el proceso de
estimar los parámetros por medio de esta función. El número
entero
n
es el número de exponenciales (es decir, de compartimen-
tos) y suelen ser dos o tres para los fármacos usados en anestesia.
Cada exponencial se asocia a un coeficiente A
i
y a un exponente
l
i
.
El valor
l
es inversamente proporcional a la semivida (semi-
vida=0,693/
l
), de modo que una menor
l
refleja una mayor semi-
vida (terminal). El valor A es la contribución relativa de cada
semivida a la disposición global del fármaco. Si un fármaco tiene
una semivida terminal muy larga, pero el coeficiente es más
pequeño que otros coeficientes, es probable que la semivida larga
sea insignificante. Por el contrario, si el fármaco posee una semi-
vida muy larga o un coeficiente relativamente grande, el fármaco
tendrá una larga duración, incluso tras administraciones breves. El
operador * es un proceso matemático denominado «convolución»,
que consiste simplemente en el proceso de desmenuzar la infusión
en «partes» de fármaco, sumando a continuación los resultados
para obtener las concentraciones globales.
Los modelos farmacocinéticos mostrados tienen algunas
características útiles que explican que su popularidad dure tanto
en los análisis farmacocinéticos. Lo esencial es que los modelos
describan razonablemente bien las observaciones de los estudios
(una condición necesaria para los modelos). Segundo, estos
modelos tienen la característica de la «linealidad». Grosso modo,
si se dobla la dosis I (p. ej., se da un bolo el doble de grande o una
infusión al doble de velocidad), se doblará la concentración.
En términos generales, la linealidad implica que el sistema
(es decir, a partir de la dosis de entrada, el cuerpo hace que vaya
saliendo la concentración plasmática del fármaco) se comporta de
acuerdo al principio de la superposición, que establece que la res-
puesta de un sistema lineal con múltiples entradas se puede calcular
determinando la respuesta de cada una de ellas y luego sumando
las respuestas individuales. En otras palabras, cuando el cuerpo
trata a cada parte del fármaco como una disminución poliexponen-
cial a lo largo del tiempo, la «disposición» de cada parte del fármaco
no influye en la disposición de las otras partes del mismo.
La tercera razón por la que estos modelos siguen siendo popu-
lares es que se pueden transformar matemáticamente desde una
forma exponencial no intuitiva previamente mostrada a una forma
compartimental intuitiva con más facilidad, tal y como se muestra
en la
figura 18-5 .Los parámetros fundamentales del modelo com-
partimental son los volúmenes de distribución (volúmenes central,
periférico de equilibrio rápido y periférico de equilibrio lento) y los
aclaramientos (sistémico, e intercompartimental rápido y lento). El
compartimento central (V
1
) representa un volumen de distribución
e incluye la porción que se mezcla pronto con la sangre y la captación
pulmonar de primer paso. Los compartimentos periféricos se com-
ponen de tejidos y órganos que muestran una evolución en el tiempo
y una extensión de la acumulación (o disipación) del fármaco distinta
de la del compartimento central. En el modelo tricompartimental,
los dos compartimentos periféricos pueden corresponder aproxi
madamente a los tejidos esplácnicos y musculares (compartimento
de equilibrio rápido) y a los depósitos de grasa (compartimento de
equilibrio lento). La suma de los volúmenes de los compartimentos
es el volumen de distribución aparente en el equilibrio estacionario
(Vd
EE
), y es la constante de proporcionalidad que relaciona la con-
centración plasmática del fármaco en el equilibrio estacionario con
la cantidad total de fármaco en el cuerpo. Las constantes de velocidad
intercompartimental (k
12
, k
21
, etc.) describen el movimiento del
fármaco entre el compartimento central y los periféricos. La cons-
tante de velocidad de eliminación (k
10
) comprende los procesos por
los que, mediante biotransformación o transformación, se elimina de
forma irreversible el fármaco del compartimento central.
Aunque el modelo compartimental puede evocar un modelo
fisiológico, sólo se trata de una transformación matemática de las
funciones de disposición poliexponenciales calculadas a partir de
las concentraciones plasmáticas. Por tanto, la interpretación fisio-
lógica de los volúmenes y aclaramientos, con la excepción del acla-
ramiento sistémico y el Vd
EE
(la suma algebraica de los volúmenes),
es totalmente especulativa.
La última razón por la que estos modelos siguen siendo
populares es que se pueden utilizar para diseñar regímenes de
infusión, motivo por el cual se introducen en este capítulo. Si
abreviamos la función de disposición
∑
i=1
n
A
i
e
−
l
i
t
y la denominamos simplemente D(t), podemos representar la rela-
ción entre la concentración, la dosis y el modelo farmacocinético
D(t) como
C(t) = I(t)
*
D(t)
donde * es el operador convolución, como ya se ha explicado más
arriba. En el estudio farmacocinético habitual, conocemos I(t) (la
dosis que administramos al paciente), y medimos C(t) (la concen-
tración a lo largo del tiempo). Nuestro objetivo es calcular D(t), la
función de disposición farmacocinética. El análisis farmacociné-
tico se puede realizar como una modificación de la ecuación 3, para
calcular la D(t):
donde el símbolo
significa deconvolución, la operación inversa
a la convolución. La deconvolución es como una división, pero de
funciones en lugar de números. Cuando se diseñan regímenes de
dosis a partir de un modelo farmacocinético conocido y una evo-
lución para la concentración plasmática deseada a lo largo del
tiempo, los valores conocidos son D(t) (la farmacocinética) y C
T
(t)
(la concentración deseada), entonces el esquema para calcular las
dosis es:
(3)
(4)
(5)
(1)
(2)
Sistemas de administración de fármacos intravenosos
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Sección II
Farmacología y anestesia
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