Miller Anestesia

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estudios han confirmado la validez de este abordaje. Glass y cols.
midieron, en voluntarios sanos, la concentración de remifentanilo
y la respuesta analgésic En dicho estudio, la evolución en el
tiempo del equilibrio entre el plasma y la biofase fue casi idéntica
a la evolución en el tiempo calculada utilizando el análisis espectral
del EEG como medida del efect . Ludbrook y cols. midieron la
concentración de propofol en la arteria carótida y en el bulbo
yugular para establecer el movimiento de propofol y el equilibrio
en el cerebr . De forma simultánea midieron el índice biespectral,
y encontraron una estrecha correlación entre la concentración en
el cerebro (calculada mediante el balance de masa) y los cambios
en el índice biespectral.
Modelos de efecto directo
Como ya se ha visto para la farmacocinética plasmática, la concen-
tración en la biofase es la convolución de una función de entrada
(en este caso, la concentración plasmática del fármaco a lo largo
del tiempo) y la función de disposición de la biofase. Esta relación
se puede expresar como
Cbiofase(t) = Cplasma(t)*Dbiofase(t)
La función de disposición de la biofase se calcula como una dismi-
nución exponencial simple:
Dbiofase (t) = ke0 e−k e0 t
La función de disposición monoexponencial implica que el
sitio de efecto es sólo un compartimento adicional en el modelo
compartimental estándar, que está conectado con el comparti-
mento plasmático (v. ). El sitio de efecto es el compar­
timento hipotético que relaciona la evolución en el tiempo de la
concentración plasmática del fármaco con la evolución en el tiempo
del efecto del fármaco, y ke0 es la constante de velocidad de elimi-
nación del fármaco del sitio de efecto. Por definición, el sitio de
efecto recibe una mínima cantidad del fármaco desde el compar-
timento central, que no influye en la farmacocinética del plasma.
No se pueden medir directamente la Cbiofase(t) ni la Dbiofase(t),
pero sí el efecto del fármaco. Si sabemos que el efecto observado
del fármaco es una función de la concentración del fármaco en la
biofase, podemos predecir el efecto del fármaco como
Efecto = fPD [Cplasma (t)* Dbiofase(t), PPD, ke0]
donde fPD es un modelo farmacodinámico (normalmente de forma
sigmoidal), PPD son los parámetros del modelo farmacodinámico,
y ke0 es la constante de velocidad de equilibrio entre el plasma y
la biofase. Para encontrar los valores de PPD y de ke0 que mejor
predicen la evolución en el tiempo del efecto del fármaco se utili-
zan programas de regresión no lineal. El conocimiento de estos
parámetros puede incorporarse en los regímenes de dosis, para
producir la evolución en el tiempo deseada del efecto del
fármac .
Si se mantiene la concentración plasmática constante, el
tiempo necesario para que la concentración en la biofase sea el 50%
de la concentración en el plasma (t1/2 ke0 ) se puede calcular como
0,693/ke0 . Después de la administración de un bolo, el tiempo para
alcanzar la concentración máxima en la biofase está en función de
la farmacocinética plasmática y de la ke0 . Para los fármacos que
tienen una desaparición plasmática rápida tras un bolo (p. ej., la
adenosina, que tiene una semivida de unos segundos), la concen-
tración pico en el sitio de efecto se alcanza en unos segundos, con
independencia del valor de la ke0 . Para los fármacos que tienen una
ke0 rápida, y una disminución lenta de la concentración, después
de la inyección de un bolo (p. ej., el pancuronio), la concentración
máxima en el sitio de efecto está más condicionada por la ke0 que
por la farmacocinética plasmática. En la se representan
el tiempo para alcanzar el efecto máximo y la t1/2 k e0 de algunos de
los anestésicos intravenosos.
Modelos de efecto indirecto
Hasta ahora hemos estado hablando de los efectos que dependen
de la concentración del fármaco en el sitio de efecto, como implica
la ecuación 8. Por ejemplo, una vez que los hipnóticos alcanzan el
cerebro o que los relajantes musculares llegan a los músculos, el
efecto es casi instantáneo. Sin embargo, algunos efectos son mucho
más complejos. Por ejemplo, el que ejercen los opioides en la ven-
tilación. En principio, los opioides producen depresión respiratoria.
Como resultado de ésta, se acumula CO2. Dicha acumulación esti-
mula la ventilación y contrarresta parcialmente el efecto depresor
respiratorio. La depresión ventilatoria es un ejemplo en el que un
fármaco produce efecto directo e indirecto. El efecto directo de los
opioides es la depresión de la ventilación, y el indirecto es el
aumento de CO2. Para hacer un modelo de la evolución en el
tiempo de la depresión ventilatoria que inducen los opioides, hay
que considerar ambos componentes. Bouillon y cols. desarrollaron
un modelo de depresión ventilatoria que incorporaba efectos
directos e indirecto . Al igual que en el resto de modelos de
efecto indirecto del fármaco, a la hora de valorar la depresión
respiratoria que producen los fármacos es necesario tener en
cuenta toda la evolución en el tiempo del tratamiento, que se
expresa por la siguiente ecuación diferencial:
donde Paco2 es la CO2 arterial, Pbiofaseco2 es la CO2 en la biofase (es
decir, en los centros del control respiratorio), Kel es la constante de
velocidad de eliminación del CO2, C50 es la concentración de
opioide en el sitio de efecto asociado a una reducción del 50% en
el impulso ventilatorio, y F el ascenso o «el beneficio» que ejerce el
CO2 en el impulso ventilatorio.
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Sistemas de administración de fármacos intravenosos 597 18
Sección II
Farmacología y anestesia
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Tabla 18-1Tiempo para alcanzar el efecto máximo y la t 1/2 ke0 después de
administrar un bolo
Fármaco
Tiempo para alcanzar el
efecto máximo (min) t ½ ke0 (min)
Fentanilo 3,6 4,7
Alfentanilo 1,4 0,9
Sufentanilo 5,6 3,0
Remifentanilo 1,6 1,3
Propofol 2,2 2,4
Tiopental 1,6 1,5
Midazolam 2,8 4,0
Etomidato 2,0 1,5
t1/2 ke0 =0,693/ke0 , constante de velocidad para que el fármaco salga desde el sitio de
efecto al entorno.