Miller Anestesia

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Implicaciones de la dosis en la biofase
El retraso en el inicio del efecto tiene implicaciones clínicas signifi-
cativas. Después de un bolo, la concentración plasmática alcanza un
pico casi de forma instantánea, y después disminuye de forma pro-
gresiva. La concentración en el sitio de efecto comienza en cero y
aumenta a lo largo del tiempo, hasta que se equilibra con la concen-
tración plasmática que va descendiendo. La concentración plasmá-
tica sigue descendiendo, y después del momento en el que las
concentraciones en el plasma y en el sitio de efecto son idénticas, el
gradiente entre el plasma y el sitio de efecto favorece la salida del
fármaco del sitio de efecto, y la concentración en la biofase dismi-
nuye. La velocidad a la que la concentración en el sitio de efecto
asciende para alcanzar el pico tras la administración de un bolo
determina la cantidad de fármaco que se puede inyectar en el plasma
para producir un determinado efecto. En el caso del alfentanilo se
produce un equilibrio muy rápido entre el plasma y el sitio de efecto
(ke0 grande),con lo que la concentración en el sitio de efecto aumenta
rápidamente y se produce el pico en unos 90 segundos. En el
momento en el que se alcanza el pico, en torno al 60% del bolo de
alfentanilo ha sido distribuido por los tejidos periféricos o se ha
eliminado del cuerpo. Para el fentanilo, la concentración en el sitio
de efecto aumenta mucho más despacio y alcanza el pico a los
3-4 minutos tras el bol En el momento en el que alcanza el pico,
más del 80% del bolo inicial de fentanilo ha sido distribuido por los
tejidos, o eliminado. Como resultado de este equilibrio más lento en
el sitio de efecto, se deberá inyectar una mayor cantidad de fentanilo
que de alfentanilo, lo que hace que el fin del efecto después de un
bolo de fentanilo sea más lento que tras un bolo de alfentanilo.
Esta diferencia para alcanzar la concentración máxima en el
sitio de efecto hace pensar que se debería incorporar la ke0 a las
estrategias para calcular las dosis. Para un inicio de efecto rápido,
habrá que elegir un fármaco con una ke0 grande (t1/2 ke0 ). Por
ejemplo, para una secuencia de inducción rápida, los opioides más
adecuados son el alfentanilo o el remifentanilo, pues el pico en
la concentración del opioide en el sitio de efecto coincide con la
intubación endotraqueal. Sin embargo, para una inducción más
lenta, en la que se utilice un bloqueante neuromuscular no despo-
larizante, lo adecuado es elegir un opioide con un inicio de efecto
del fármaco más lento, para que coincida con el efecto máximo del
relajante muscular. En este caso, puede resultar más apropiado
administrar un bolo de fentanilo o sufentanilo en el momento de
la inducción. La muestra el tiempo que se requiere para
alcanzar el efecto máximo de los opioides usados habitualmente.
Si se conoce la ke0 (o el tiempo para alcanzar el efecto máximo)
también se puede ajustar mejor la dosis, porque se sabe el momento
en el que el médico debe valorar el efecto del fármaco. Por ejemplo,
el midazolam tarda bastante en alcanzar el efecto máximo, y la
administración de bolos repetidos debe espaciarse al menos
3-5 minutos para evitar que se produzca una sobredosis inadvertida.
Potencia del fármaco
Hemos demostrado que podemos fijar prácticamente cualquier evo-
lución en el tiempo de la concentración en el sitio de efecto; pero
ahora, ¿qué concentración debemos elegir? La farmacocinética y la
farmacodinámica de los anestésicos inhalatorios puede simplificarse
mucho por el equilibrio que se establece en la interfase entre el gas
del alveolo y la sangre; esto permite medir la concentración alveolar
mínima (CAM), que se asocia a una probabilidad del 50% de que se
produzca movimiento durante el estímulo nociv Se han hecho
muchos esfuerzos para desarrollar un concepto equivalente a la con-
centración alveolar mínima para los anestésicos intravenosos.
La farmacodinámica de los anestésicos intravenosos se des-
cribe en términos de C50, que es la concentración que produce el 50%
del efecto máximo del fármaco. Existen numerosas formas de con-
siderar la C50. Puede ser la concentración de fármaco que evita cierta
respuesta (p. ej., movimiento, hipertensión y liberación de catecola-
minas) a un determinado estímulo (p. ej., incisión, intubación y
desplazamiento del esternón) en el 50% de los pacientes. En este
caso, cada combinación estímulo-respuesta tendrá una determinada
C50. Por ejemplo, Ausems y cols. definieron la C50 de alfentanilo en
presencia de óxido nitroso al 66%para diferentes estímulos nocivo
Cuando la C50 se define como la concentración de fármaco que
produce una respuesta concreta en el 50% de los pacientes, es
también la concentración que se asocia a una probabilidad del 50%
de que en un determinado paciente se dé una respuesta. Si se define
la C50 como la concentración del fármaco que provoca un determi-
nado efecto en el 50% de las personas, se asume que el efecto se
puede conseguir en todas ellas. Algunos fármacos muestran un
efecto techo. Por ejemplo, parece que la capacidad de los opioides de
suprimir la respuesta ante un estímulo nocivo tiene un techo.Cuando
existe un efecto techo del fármaco, algunos pacientes no muestran
el efecto del fármaco, aunque se administren dosis muy altas. En este
caso, la C50 no es la concentración que produce un efecto en el 50%
de los enfermos,sino aquella que se asocia conun efecto en lamitadde
la fracción de los pacientes que son capaces de responder.
Se han realizado numerosos estudios para establecer las con-
centraciones adecuadas de los anestésicos intravenosos. Se han defi-
nido los valores de C50 del alfentanilo, el fentanilo y el remifentanilo
en presencia de óxido nitroso al 70% para la incisión cutánea
). Los valores de la C50 para que se produzca la pérdida de
consciencia y para la incisión de la piel también se han descrito para
los hipnóticos tiopenta ,propofo ymidazolam(v.
Si se define la C50, al igual que ocurre con la CAM, se puede medir
la potencia relativa de los diferentes anestésicos intravenosos.
Otra interpretación es que la C50 es la concentración que
produce el 50% de la máxima respuesta fisiológica posible. Por
ejemplo, la C50 para la respuesta del EEG es la concentración del
fármaco que consigue el 50% del máximo efecto electroencefalo-
gráfico. Se ha medido la C50 para la respuesta del EEG para los
opioides alfentanil fentanil , sufentanil y remifentanil .
También se ha establecido para el tiopental el etomidat el
propofo y las benzodiazepinas (v. .
Aunque no se han determinado experimentalmente los
valores de C50 para todos los tipos de estímulos en todos los opioides,
dichos valores se pueden estimar de forma bastante exacta haciendo
598 Farmacología y anestesia II
Figura 18-6Simulación del inicio del efecto y del tiempo de efecto máximo
para los opioides más usados, basados en su ke0 y en los parámetros
farmacocinéticos. ke0, constante de velocidad para el paso del fármaco desde
el sitio de efecto del fármaco al entorno.