Miller Anestesia

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sustancias exógenas como los xenobióticos y moléculas endógenas
como la bilirrubina, el colesterol y los derivados hormonales este-
roideos anfipáticos.
Las sales biliares son productos finales de la síntesis del
colesterol y reguladores del metabolismo lipídico. Las sales biliares
producen sus efectos reguladores mediante la unión y activación
al receptor X farnesoide (FXR). Cuando se activan, los receptores
nucleares hormonales (como FXR) pasan del citoplasma al núcleo;
se unen a elementos de respuesta sobre el ADN para inducir la
expresión o transexpresión de productos génicos específicos. Un
efecto importante de la activación de FXR es reducir la transcrip-
ción de la colesterol 7a-hidroxilasa (CYP7A1), que cataliza el paso
limitante en la conversión del colesterol en sales biliares. Las sales
biliares modulan las concentraciones plasmáticas de lípidos al
regular la expresión de receptores de lipoproteínas que capacitan a
los hepatocitos para eliminar el colesterol de las lipoproteínas del
torrente sanguíne .
El cuerpo conserva con avidez las sales biliares reciclándo-
las unas 20-30 veces al día en la circulación enterohepática. Pro-
teínas del transporte hepatocelular (transportadores) regulan la
captación (de los sinusoides) y secreción (en los espacios canali-
culares) de las sales biliares. Los transportadores activados en las
superficies canaliculares superan los grandes gradientes osmóti-
cos bombeando sales biliares hacia los conductos biliares intrahe-
páticos. A medida que la bilis fluye a través del sistema colector
ductal, se diluye y alcaliniz . Tras alcanzar el conducto biliar
hepático común, la bilis entra en el cístico (para almacenarse en
la vesícula) o pasa a través del colédoco hasta el intestino delgado.
El íleon terminal (mediante el uso de transportadores de sales
biliares dependientes del sodio) recupera el 95% de las sales bilia-
res, que devuelve al hígado por la circulación portal. Estas sales
biliares las captan transportadores situados en las superficies sin-
usoidales de las membranas plasmáticas hepatocelulares. Algún
tiempo después, las mismas sales biliares son bombeadas de nuevo
hacia el espacio canalicular, con lo que se completa un ciclo de
circulación enterohepática. Hay que señalar que la analgesia con
opiáceos (agonistas m) puede interrumpir el flujo biliar al inducir
espasmos intensos y dolorosos en los conductos biliares y el esfín-
ter de Odd . Afortunadamente, este efecto opiáceo suele rever-
tirse con rapidez con medicamentos, como el glucagón, los
antagonistas de opiáceos (naloxona), los relajantes del músculo
liso (nitroglicerina), los antimuscarínicos (atropina) y los anesté-
sicos volátiles.
Coagulación
Coagulantes y procoagulantes
Los hepatocitos sintetizan lamayoría de los procoagulantes,excepto
los factores III (tromboplastina tisular), IV (Ca) y VIII (factor de
vonWillebrand). El hígado también sintetiza proteínas que regulan
las vías de la coagulación y la fibrinólisis. Entre ellos están el inhi-
bidor del activador del plasminógeno (PAI), la antitrombina III, la
proteína C, la proteína S y la proteína Z. Dicho con mayor detalle,
la proteína Z facilita la degradación del factor Xa, y la proteína S
es un cofactor de la proteína C activada que inactiva a los comple-
jos factor VIIIa-Va; un déficit de proteína S aumenta el riesgo de
trombosis venosa. El PAI-1 es un inhibidor indirecto de la fibrinó-
lisis. Este inhibidor de serina-proteasa bloquea los efectos de los
activadores del plasminógeno, como la urocinasa o el activador del
plasminógeno tisular, para convertir el plaminógeno en plasmina;
un déficit de PAI aumenta el riesgo de fibrinólisis incontrolada.
Para resumir, los hepatocitos sintetizan la mayoría de los procoa-
gulantes y muchas proteínas que modulan el consumo de factores
de la coagulación
La vitamina K como cofactor y carboxilación g
Las proteínas que dependen de la vitamina K son los factores de la
coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C y S. Estas proteínas
sufren una modificación postraducción que depende de la vita-
mina K; el proceso implica la carboxilación de la posición g del
glutamato en el amino terminal y produce el aminoácido car­
boxiglutamat . Esta modificación (llamada carboxilación g)
hace posible que los procoagulantes formen complejos con el calcio
y otros cationes divalente En otras palabras, los procoagulantes
carboxilados en posición g son habilitados para activar a serina-
proteasas (p. ej., a través de fosfolípidos extrahepáticos) y participar
en la cascada de la coagulació .
La vía de la carboxilación g posee la clave para entender
cómo la warfarina ejerce su efecto anticoagulante. La carboxilación
g se produce en dos fase .En la primera hay una carboxilacióng de
proteínas precursoras a través de una carboxilasa g dependiente
de la vitamina K y la oxidación del cofactor vitamina K (naftol
hidroquinona) a 2,3 epóxido vitamina K. La segunda fase regenera
el cofactor vitamina K a través de reacciones catalizadas por la
vitamina K 2,3-epóxido-reductas La warfarina actúa blo-
queando el segundo paso. Inhibe la vitamina K epóxido-reductasa
y así atrapa a la vitamina K en la forma epóxido. Esto agota final-
mente el cofactor vitamina K y clausura la vía de la carboxilación g.
La warfarina inhibe la carboxilación g casi de inmediato después
de ser absorbida en el intestino, pero su efecto anticoagulante tarda
más de 1 día en desplegarse. Esta disparidad refleja la baja elimi-
nación del complejo protrombina de la circulación (es decir, una
semivida de unas 14 horas) y la insensibilidad el tiempo de pro-
trombina (TP) a la reducción de las concentraciones sanguíneas
decrecientes de procoagulantes. Como regla, el TP permanece
entre los límites normales hasta que el complejo protrombina en
la sangre está al menos un 70% por debajo del límite inferior de la
normalidad.
El uso terapéutico de la vitamina K puede ayudar a descubrir
la causa de una prolongación inexplicada del TP. Por ejemplo, las
alteraciones del TP causadas por la warfarina o la malnutrición son
corregibles administrando vitamina K por vía enteral o parenteral.
Cuando las alteraciones del TP se deben a síndromes por malab-
sorción intestinal, el tratamiento parenteral con vitamina K es
superior al oral. Sin embargo, si las alteraciones del TP se deben a
una disfunción hepática (hepatitis aguda, cirrosis), la vitamina K
es ineficaz porque el problema no es un déficit de vitamina K, sino
un déficit de procoagulantes hepáticos.
Eritropoyesis y eritrocitosis
Metabolismo del hemo
El hígado es el principal órgano eritropoyético durante la vida fetal
y al principio de la lactancia.A medida que la médula ósea madura,
las células hematopoyéticas comienzan a desaparecer del hígado,
pero en ocasiones persisten o reaparecen debido a trastornos como
anemias hemolíticas congénitas, fracasos de la médula ósea o tras-
tornos mieloproliferativos. La mayoría de las proteínas en los
hematíes está en forma de cadenas de globulina de hemoglobina;
la porción hemo de la hemoglobina contiene protoporfirina IX e
ion ferroso. En los adultos sanos, el hígado es responsable del 20%
de la producción de hemo; la médula ósea asume el resto. Las vías
bioquímicas que sintetizan el hemo son parecidas en los dos
órgano .
La síntesis del hemo comienza con la condensación de la
glicina y la succinil CoA para producir ácido 5-aminolevulínico
(ALA). Esta reacción, catalizada por la ALA-sintasa, es el paso
limitante en la vía del hemo. El hemo inhibe a la ALA-sintasa y con
ello regula su propia síntesis. El ALA se sintetiza en la mitocondria;
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Sección I
Fisiología y anestesia
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