Miller Anestesia

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se difunde al plasma y se encuentra con la ALA-deshidrasa. Esta
enzima une dos moléculas de ALA para formar porfobilinógeno
(PBG). Las moléculas de PBG se disponen en forma lineal por la
acción de la PBG-desaminasa para formar el hidroximetilbilano
(HMB). El HMB se transforma en uroporfirinógeno III, que es
el precursor del coproporfirinógeno III. La mitocondria capta el
coproporfirinógeno III y lo convierte en protoporfirina IX a través
de las acciones de la coproporfirinógeno-oxidasa y la protoporfiri-
na-oxidasa. En el paso final de la vía, la ferroquelatasa cataliza la
formación de un complejo de ion ferroso y protoporfirina IX para
producir el hemo.
Porfirias.Los porfirinógenos expuestos al O2 se oxidan rápida-
mente y forman las porfirinas correspondientes. La acumulación
de porfirinas en los tejidos produce las porfirias. Las porfirias son
enfermedades génicas raras caracterizadas por aberraciones en la
síntesis del hemo. Los pacientes con estos trastornos suelen perma-
necer asintomáticos hasta que algún factor estresante (endógeno o
exógeno) desencadena la crisis de porfiri . El síndrome clínico
abarca reacciones neurológicas recurrentes, espectaculares y en
ocasiones mortales acompañadas de dolor abdominal (90%) y una
orina oscura (80%).
La porfiria intermitente aguda (PIA) es la porfiria más fre-
cuente. Su prevalencia en la población general es de 1 cada 10.000,
pero puede alcanzar 1 de cada 500 en pacientes psiquiátricos. La
PIA tiene una frecuencia cinco veces mayor en mujeres que en
varones.
Entre los desencadenantes de las crisis de porfiria están las
hormonas sexuales, los glucocorticoides, el consumo de tabaco
y varios, sobre todo barbitúricos y otros inductores del CYP
Recordar que la inducción del CYP conlleva la producción de
hemoproteínas CYP. Cuando el hemo se inserta en estas proteí-
nas CYP recién acuñadas, las concentraciones intracelulares del
hemo declinan El resultado es menos inhibición por retroa-
limentación de la ALA-sintasa y por ello mayor producción de
AL Los defectos en la vía del hemo hacen que los precursores
del hemo (proximales al lugar de bloqueo) se acumulen. Consi-
dérese, por ejemplo, a los pacientes con un déficit génico de
PBG-desaminasa; cuando la actividad de la ALA-sintasa aumenta,
también lo hacen las concentraciones tisulares de ALA y PBG.
Estos precursores del hemo, que tienen estructuras químicas aná-
logas a la del neurotransmisor ácido g-aminobutírico (GABA),
contribuyen probablemente a los efectos neurotóxicos de las
porfirias.
Metabolismo de la bilirrubina
La principal fuente de bilirrubina sérica es el metabolismo del
hemo. Los adultos sanos producen unos 300mg de bilirrubina
diarios, el 80% derivado de la fagocitosis de hematíes viejos por los
macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea. Estas células
reticuloendoteliales extraen la porción proteínica de la hemoglo-
bina y convierten el hemo en bilirrubin . El primer paso es limi-
tante. La hemo-oxigenasa (HO), con O2 como sustrato, escinde
mediante oxidación la porfirina macrocíclica del hemo para pro-
ducir biliverdina-IXa, monóxido de carbono (CO) y hierro diva-
lente libre en cantidades equimolares.
La mayor parte de la producción endógena de CO deriva de
reacciones de la HO. De este modo, la importancia biológica de la
HO puede extenderse más allá de la rotura del hemo. Para aclarar
este aspecto, el CO tiene muchas funciones fisiológicas, como la
regulación del tono vascular (vasodilatador), la agregación plaque-
taria, la proliferación del miocito vascular y la liberación de neu-
rotransmisore Además, el CO ejerce efectos citoprotectores,
antiapoptósicos y antioxidantes en los órganos de todo el
organism . La biliverdina también protege frente al estrés oxi-
dativ se convierte rápidamente en bilirrubina por la acción de
las reductasas citoplásmica .
Tras la liberación de las células endoteliales, la bilirrubina se
une fuertemente a la albúmina plasmática. Los hepatocitos extraen
ávidamente esta bilirrubina de la albúmina. Producen conjugados
de bilirrubina (a través de la acción del ácido glucorónico y de la
bilirrubina UDP-glucoronosiltransferasa) y secretan estos conjuga-
dos a la bilis canalicular. Aunque el intestino excreta la mayor parte
de la bilirrubina, una pequeña cantidad vuelve al hígado en la cir-
culación enterohepática. De este modo, el torrente sanguíneo tiene
normalmente un mínimo de conjugados de bilirrubina, que llegan
directamente a través de la circulación enterohepática o indirecta-
mente a través de los conductos biliares y los vasos linfáticos.
Fisiología endocrina
El hígado es la glándula de mayor tamaño del ser humano y ejerce
funciones importantes en el metabolismo de las hormonas y sus
proteínas transportadora Los hepatocitos producen varias sus-
tancias endocrinas, como el angiotensinógeno, la trombopoyetina
y el factor de crecimiento de tipo insulínico I (IGF-I Captan
tiroxina (T4), el principal producto de la glándula tiroides, y pueden
activarla convirtiéndola en triyodotironina (T3) o inactivarla. El
hígado inactiva muchas otras hormonas, como la aldosterona, los
estrógenos, los andrógenos, la hormona antidiurética y la insulina.
Casi la mitad de la insulina producida por el páncreas nunca
alcanza la circulación sistémica, porque se degrada en el hígad
Respuestas inmunitarias e inflamatorias
El hígado es el mayor órgano reticuloendotelial en el cuerpo
humano. Los macrófagos hepáticos (células de Kupffer) constitu-
yen casi el 10% de toda la masa hepática. Las células de Kupffer
protegen y defienden al cuerpo frente a las intrusiones foráneas.
Antes de que la sangre venosa esplácnica entre en la circulación
central, las células de Kupffer la filtran mientras degradan toxinas,
procesan antígenos y fagocitan bacteria Además, las células de
Kupffer son moduladores importantes de la inflamación atenúan
las respuestas inflamatorias al eliminar sustancias incitantes del
torrente sanguíneo, pero también pueden inducir e intensificar la
inflamación al producir y liberar mediadores proinflamatorios y
reclutar neutrófilos en el hígad Entre estos mediadores se
encuentran varias citocinas, quimiocinas, leucotrienos, proteasas,
radicales nitrogenados y especies del oxígeno reducidas. Si no se
controlan adecuadamente, estos mismos mediadores pueden
inducir o agravar lesiones en las células parenquimatosas y otras
células viva . Por ejemplo, las células endoteliales de los sinusoi-
des y las venas hepáticas terminales (debido a su bajo contenido
de glutatión) son muy vulnerables al estrés oxidativo y a la lesión
vascular inducida por fármaco Las células estrelladas residen
sobre todo en los espacios presinusoidales y son el principal lugar
de depósito de matriz. Cuando se activan por el estrés oxidativo o
sustancias químicas tóxicas, las células estrelladas pueden transfor-
marse en miofibroblastos sintetizadores de colágeno, lo que puede
causar una fibrosis extensa del hígado (p. ej., fibrosis hepática indu-
cida por metotrexato).
Metabolismo y excreción de xenobióticos
(fármacos)
Aunque los xenobióticos pueden estar en tejidos de todo el cuerpo
(pulmón, hígado, riñón, intestinos, piel) el hígado es el epicentro
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