Miller Anestesia

190 / 2894

sustancias endógenas (p. ej., diglucorónido de bilirrubina, conjuga-
dos leucotrieno-glutationil) a la bilis canalicular. De este modo, la
disfunción de las proteínas de transporte ABC puede reducir el flujo
de bilis, entorpecer la acumulación de xenobióticos y compuestos
endógenos, e inducir la hepatopatía colestásic
Determinantes del metabolismo de los fármacos
Las respuestas dosis-dependientes a los fármacos varían consi-
derablemente dentro de sujetos y poblaciones. Gran parte de esa
variabilidad se debe a la heterogeneidad de la disposición y
metabolismo del fármaco, lo que está influenciado sobre todo
por factores génicos y ambientales. Los factores génicos contro-
lan la expresión de isoenzimas CYP. Los factores ambientales (p.
ej., fármacos, otras sustancias químicas) modifican la expresión
y por tanto alteran la biotransformación de los fármacos
Numerosos trastornos y enfermedades son capaces de alterar la
producción de proteínas CY Por ejemplo, la obesidad, el
ayuno y la diabetes mellitus pueden aumentar la expresión de
CYP2E Por otra parte, los trastornos que pueden reducir
la expresión de CYP son trastornos inflamatorios sistémicos
la fiebr las soluciones sin nitrógeno las soluciones ricas en
nitrógen y la cirrosis hepática El hipotiroidismo y el hipo-
paratirodismo pueden reducir selectivamente CYP1A y CYP3A4,
respectivament
Farmacocinética
Los modelos de perfusión de eliminación de fármacos se centran
generalmente en tres parámetros principales: la depuración hepá-
tica intrínseca, el flujo sanguíneo hepático y la unión a proteínas.
La depuración hepática intrínseca de un fármaco dividida por el
flujo sanguíneo hepático es el cociente de extracción (CE) del
fármaco; el CE es una medida de la eficacia relativa con la que el
hígado extrae o elimina un fármaco dad . El
muestra un resumen de fármacos con CE altos y bajo Tal infor-
mación nos posibilita la deducción de reglas generales sobre cate-
gorías farmacológicas y depuraciones intrínsecas. Por ejemplo, los
hepatocitos son extractores eficientes de los antagonistas del calcio,
los betabloqueantes (excepto el atenolol), los analgésicos opiáceos,
los antidepresivos tricíclicos y los nitratos orgánicos. Por otra parte,
el hígado extrae mal la warfarina, la aspirina, el alcohol y muchos
antiepilépticos. Para los fármacos con un CE bajo, la eliminación
hepática está limitada por la capacidad. Tales eliminaciones
cambian a menudo cuando la unión a proteínas o la depuración
hepática intrínseca cambian, pero son insensibles a fluctuaciones
del flujo sanguíneo hepático. Para los fármacos con un CE alto, la
eliminación hepática depende del flujo. Estas eliminaciones depen-
den mucho y están estrechamente relacionadas con el flujo sanguí-
neo hepático; no suelen verse afectadas por cambios en la unión a
proteínas ni en la actividad de las enzimas metabolizadoras del
fármaco ).
Evaluación del hígado
Evaluación clínica
Los únicos indicios de una enfermedad hepática pueden ser síntomas
leves e inespecíficos como la pérdida de apetito, la fatigabilidad fácil,
el malestar general, la alteración de los patrones del sueño o los
cambios sutiles de la personalidad. La anamnesis debe abordar fac-
tores de riesgo importantes de hepatopatía: 1) alcoholismo; 2) con­
sumo de drogas; 3) promiscuidad sexual; 4) transfusiones sanguíneas;
5) exposición ocupacional a hepatotoxinas; 6) cuadros previos de
ictericia, sobre todo después de una anestesia; y 7) enfermedades
génicas como la hemocromatosis, el déficit dea 1-antitripsina (a1-AT)
y la enfermedad de Wilson. Las observaciones clínicas compatibles
con la hepatopatía son síntomas inespecíficos (como los que se
acaban de mencionar), el prurito, el dolor abdominal, la indigestión
y cambios en el color de la orina o de las heces. La exploración física
se centra en los estigmas de la hepatopatía avanzada,como la ictericia,
la ascitis, la circulación portal colateral, los angiomas en araña, el
eritema palmar, los xantelasmas, la encefalopatía y el fetor hepático.
190 Fisiología y anestesia I
Tabla 7-1 Eliminación hepática de los fármacos dependiente del flujo frente a eliminación hepática dependiente de la capacidad
Tipo de eliminación hepática Cociente de extracción (CE) Intensidad del metabolismo hepático del fármaco
Eliminación dependiente del flujo CE alto: A concentraciones clínicamente
relevantes, la mayor parte del fármaco
presente en la sangre aferente hepática se
elimina en el primer paso a través del hígado
Rápida: Debido a que los fármacos con un CE alto se metabolizan
rápidamente, su eliminación hepática es aproximadamente igual
a su velocidad de transporte hacia el hígado (es decir, flujo
sanguíneo hepático)
Eliminación dependiente de la
capacidad (también denominada
eliminación dosis-dependiente, no
lineal, saturable o de orden cero)
CE bajo: La eliminación hepática de estos
fármacos está determinada por su
concentración plasmática
Lenta: Cuando la capacidad del hígado de eliminar el fármaco es
menor que su velocidad de administración, no puede
conseguirse un estado estable; las concentraciones plasmáticas
del fármaco continuarán aumentando a no ser que se reduzca la
velocidad de administración. La eliminación farmacológica no
tiene un significado real en este marco
Cuadro 7-1Fármacos que el hígado extrae eficientemente
frente a fármacos que extrae con dificultad de la sangre que
fluye a su través
Fármacos extraídos
eficientemente
Fármacos extraídos con
dificultad
Amitriptilina
Desipramina
Imipramina
Labetalol
Lidocaína
Meperidina
Metoprolol
Morfina
Nortriptilina
Pentazocina
Propoxifeno
Propranolol
Ranitidina
Verapamilo
Zidovudina
Ácido valproico
Amobarbital
Antipirina
Aspirina
Clindamicina
Diazepam
Difenilhidantoína
Digoxina
Etanol
Fenobarbital
Hexobarbital
Paracetamol
Tolbutamida
Warfarina