Miller Anestesia

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farmacológica idiosincrásica. La primera es predecible y surge en
todos los sujetos al aumentar la dosis del fármaco. La segunda es
un acontecimiento raro e inducible con dosis subclínicas del
fármaco; es probablemente una lesión inmunitaria que sólo se
produce en una fracción mínima de los que reciben el fármaco.
Aunque hay diferencias obvias entre las dos categorías de reaccio-
nes farmacológicas, existen similitudes notables. Por ejemplo, en
las dos categorías se produce la unión covalente de los fármacos (o
sus metabolitos) a macromoléculas endógenas. Tal unión puede
llevar a la inactivación de enzimas importantes, al agotamiento de
antioxidantes intracelulares y a la peroxidación de lípidos membra-
narios. La respuesta del organismo a tales perturbaciones molecu-
laresdeterminasiunalesiónfarmacológicaseconsideradependiente
de la dosis o idiosincrásica. Cuando la lesión subcelular inducida
por los fármacos provoca una sensibilización inmunitaria, la reex-
posición a dosis incluso bajas del fármaco sensibilizador puede
causar una lesión hepática grave (p. ej., hepatitis por halotano).
Los efectos hepatotóxicos de los fármacos y de sustancias
ambientales suelen deberse a la producción a través de CYP de
oxidantes como especies del oxígeno reducidas, radicales con
carbono y radicales nitrogenados. Ejemplos de ello son: 1) el meta-
bolismo del tetracloruro de carbono a través de CYP, lo que produce
un radical triclorometilo, un intermediario muy tóxico que induce
una necrosis centrolobular, y 2) el metabolismo de la nitrofuran-
toína y otras moléculas aromáticas, que genera radicales libres
intermediarios que inducen una lesión hepática. Similar al CYP del
retículo endoplásmico liso, los transportadores de electrones mito-
condriales transforman los xenobióticos en metabolitos reactivos.
Por ejemplo, los radicales nitrogenados que se forman durante el
metabolismo de la cocaína o la nitrofurantoín reducen el O2
a través de flavoproteína-reductasas para formar superóxido y otras
especies oxidantes. Las reacciones cíclicas de oxidorreducción,
como ocurre con los quimioterápicos del tipo antraciclina o los
antibióticos imidazoles, son otra fuente de especies oxidantes.
La formación de oxidantes durante el metabolismo de los
fármacos contribuye a la lesión hepática o la causa al debilitar las
defensas antioxidantes del hepatocito. Por ejemplo, el paracetamol
y el bromobenceno provocan una reducción dosis-dependiente del
GSH hepatocelular, lo que vuelve al hígado muy sensible a la
necrosi Esto aumenta la probabilidad de que los oxidantes
dañen: 1) proteínas y enzimas, 2) fosfolípidos de la membrana y
3) nucleótidos al activar proteasas, fosfolipasas y endonucleasas. El
estrés oxidativo también puede producir aumentos patológicos del
Ca2+ citosólico al permitir una captación excesiva de Ca2+ por los
hepatocitos mientras induce la liberación de Ca2+ a partir del retí-
culo endoplásmico o la mitocondria. Estos acontecimientos pueden
inducir la apoptosis, la necrosis o ambas.
En ocasiones, las vías de conjugación producen intermedia-
rios reactivo . Por ejemplo, el metabolismo de fase 2 de los
fármacos carboxilados produce acil glucorónidos. Estas moléculas
pueden lesionar el hígado, ya que se unen covalentemente a nucleó-
filos, proteínas ricas en tiol y ácidos nucleicos, y los inactivan. Los
intermediarios del metabolismo de fase 2 también agotan los alma-
cenes hepatocelulares de antioxidantes y promueven la formación
de neoantígenos y autoantígenos, lo que después desencadena una
lesión hepática inmunitaria tras la reexposición a la sustancia
desencadenante.
Apoptosis inducida por fármacos
La lesión mitocondrial inducida por fármacos activa las vías apop-
tósicas intracelulare . La secuencia de acontecimientos
puede ser la siguiente: 1) el metabolismo del fármaco produce
oxidantes y agota la GSH; 2) los oxidantes inducen la lesión mito-
condrial, lo que libera citocromo c e inicia la transición de la
permeabilidad de la membrana mitocondrial; 3) se activa la caspasa
y desencadena la apoptosi El trastorno hepático del sín-
drome de Reye puede acompañarse de una lesión mitocondrial
debida a fármacos como tetraciclina, aspirina, ácido valproico y
análogos de nucleósidos (p. ej., zidovudina Es probable que las
enzimas presentes en las mitocondrias sean dianas importantes del
metabolito del paracetamol N -acetil-p -benzoquinona imina
(NAPQI), el metabolito que se asocia a la necrosis hepatocelular.
Que la lesión mitocondrial produzca apoptosis o necrosis depende
del estado energético de la célula y de la gravedad de la lesió
Inmunopatología
A menudo subyacen acontecimientos inmunopatológicos a las
reacciones adversas idiosincrásicas a los fármacos, como la hepati-
tis por halotano. El síndrome clínico comprende a menudo la
fiebre, el exantema, la linfadenopatía, la eosinofilia y los infiltrados
inflamatorios en el hígado. El síndrome comienza característica-
mente de forma tardía tras la primera dosis del fármaco pero, con
las posteriores exposiciones, el inicio es más rápido y el síndrome
más intenso. Los acontecimientos inmunopatológicos pueden con-
sistir en: 1) la producción de anticuerpos que lisan los hepatocitos
por un proceso de imitación molecular de las enzimas del anfi-
trió 2) la inmunidad celular dependiente de anticuerpos, como
ocurre con el diclofenac 3) la alteración reguladora del sistema
inmunitario, y 4) la autoinmunidad inducida por fármaco .
Según la idea del antígeno alterado, los fármacos (o sus
metabolitos) reaccionan con ciertas proteínas intracelulares y las
modifican, lo que da lugar a aductos proteína-fármaco o neoantí-
genos. Por ejemplo, se forman aductos trifluoroacilados (TFA)
durante la exposición al halotano u otros anestésicos halogena-
dos Los pacientes que se recuperan de una lesión hepática indu-
cida por el halotano suelen tener anticuerpos circulantes dirigidos
contra aductos de proteína TFA. Pero siguen sin conocerse la espe-
cificidad ni la patogenicidad de estos anticuerpo porque tales
anticuerpos aparecen en la mayoría de los pacientes tras una anes-
tesia con halotano sin una hepatopatía.
La alteración de la regulación del sistema inmunitario con-
tribuye a la formación de autoanticuerpos. Algunos carecen de
especificidad tisular (p. ej., anticuerpos antinucleares y frente al
músculo liso). Otros son específicos de órgano, como los anticuer-
pos frente al microsoma hepático-renal (KLM) dirigidos contra
enzimas microsomales; la hepatitis por halotano se asocia a anti-
cuerpos LKM dirigidos contra la CYP2E1.
Hepatopatía inducida por el alcohol
El alcoholismo (cinco o más consumiciones al día) induce varios
patrones de lesión hepática, sobre todo la esteatosis (hígado graso),
la hepatitis alcohólica y la cirrosis. La esteatosis aparece en casi
todas las personas que consumen alcohol de forma excesiva, pero
la cirrosis aparece sólo en el 10-20% de estos sujeto Cuando se
les compara con la población general, las personas con hepatopatía
alcohólica tienen una mayor prevalencia de trastornos relaciona-
dos con la salud (malnutrición, incompetencia inmunitaria, des-
equilibrios hídricos y electrolíticos). Tales sujetos tienen un mayor
riesgo de morbilidad postoperatoria secundaria a hemorragia, sep-
ticemia o descompensación cardiopulmonar (miocardiopatía alco-
hólica o cirrótica
Las observaciones anatomopatológicas características de la
hepatopatía alcohólica son: 1) lesiones subcelulares inducidas por
el acetaldehído, 2) perturbaciones metabólicas, 3) hipoxia micro-
vascular, 4) mayor producción de radicales de oxígeno y nitrógeno
y 5) agotamiento de las defensas antioxidantes. El metabolismo del
alcohol desempeña una función fundamental en la patogenia de la
hepatopatía alcohólic El paso limitante en el metabolismo
del etanol está catalizado por la alcohol-deshidrogenasa (ADH).
Esta metaloenzima polimórfica que tiene cinc muestra más de
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