Miller Anestesia

195 / 2894

reacciones no enzimáticas de eliminación de toxinas que dan lugar
al glutatión oxidado (GSSG) y mezclas de disulfuros de glutatión
y proteínas.
La GSH es la principal forma de glutatión en condiciones
normales; es el principal determinante de la capacidad de oxido-
rreducción de los hepatocitos. El estrés oxidativo reduce las con-
centraciones de GSH al convertir la GSH en GSSG. La enzima
glutatión-reductasa ayuda a regenerar el GSH y restaura el estado
de oxidorreducción normal. El NADPH es el cofactor de la gluta-
tión-reductasa y su síntesis requiere ATP. También son necesarios
fosfatos ricos en energía para el transporte activo de la GSH a la
mitocondria. La interrupción de este proceso de transporte daña
la mitocondri Por tanto, las condiciones que reducen el ATP
aumentan la proclividad de los hepatocitos a la lesión oxidativ
Las condiciones adversas, como la malnutrición, la hepatitis y la
lesión hepática inducida por sustancias químicas, pueden agotar
con rapidez el GSH hepático. En esta situación puede ser impor-
tante el tratamiento con sustancias ricas en tiol, como la cisteamina
(mercaptoetilamina) o la N-acetilcisteína. Los efectos beneficiosos
de las sustancias ricas en tiol se relacionan con su capacidad de
aumentar la síntesis de glutatión, de reponer la reserva de GSH
reducido y de restaurar la capacidad del hígado de combatir el
estrés oxidativ .
Lesión por isquemia/reperfusión
La lesión inducida por la isquemia y la reperfusión (I/R) se debe a
la hipoxia durante el episodio de isquemia y los acontecimientos
citotóxicos que se producen durante la reperfusió La
reperfusión induce la producción de sustancias químicas muy
reactivas que pueden causar necrosis o apoptosis, como el supe-
róxido, el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo. Tras
intervalos relativamente cortos de isquemia, la mayor parte de la
lesión se debe a la reperfusión. A medida que se alarga el período
de isquemia, la hipoxia aumenta la proporción de lesión por I/R.
Importancia de la xantina-deshidrogenasa/xantina-oxidasa
El hígado y los intestinos contienen grandes cantidades de xantina-
deshidrogenasa/xantina-oxidasa (XDH/XO La XDH cataliza el
paso limitante de la degradación de los ácidos nucleicos usando el
dinucleótido nicotinamida adenina (NAD) en lugar del O2 como
aceptor de electrones. Por tanto, no se producen radicales de
oxígeno en el tejido sano. Sin embargo, los trastornos isquémicos
transforman la XDH en la XO. Como en las reacciones de la XO
participa el O2, se producen radicales de oxígeno. Durante la reper-
fusión, los oxidantes derivados de la XO estimulan la producción y
liberación de leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas, lo que
favorece la adherencia y migración de los neutrófilos. Cuando se
activan, los neutrófilos pueden alterar la circulación microvascular
al liberar proteasas y romper físicamente la barrera endotelial. La
lesión hepática, independientemente de su causa, pone en peligro
el tejido extrahepático porque los hepatocitos dañados expulsan
XO y otros mediadores inflamatorio . La XO entra en el
torrente sanguíneo y se une a las células endoteliales vasculares en
muchos órgano Las células endoteliales producen supe-
róxido, que reacciona con el óxido nítrico (NO·) para formar
peroxinitrito (OONO− . El peroxinitrito es una molécula muy
reactiva que puede lesionar más los tejidos locales y alejados.
Las sustancias terapéuticas que pueden proteger frente a la
lesión por I/R son: 1) los antioxidantes, 2) los captadores de radi-
cales de oxígeno, como la superóxido dismutasa y el dimetil sul-
fóxido, 3) los inhibidores de la adherencia y migración del
leucocit y 4) los inhibidores de la XO. Por ejemplo, los estu-
dios de laboratorio han mostrado que el tratamiento con alopuri-
nol (inhibe la XO) antes de la inducción de la I/R evita los aumentos
habituales relacionados con la I/R de la permeabilidad vascular y
la necrosis de la célula epitelia
Lesión hepática durante el trasplante hepático
Lesión por conservación.La solución de la University of
Wisconsin protege al hígado donante durante alrededor de 1 día.
Pero el uso de esta solución durante más de 24 horas puede con-
ducir a trastornos microcirculatorios (p. ej., adhesiones de leuco-
citos y plaquetas) después del trasplante hepático. Los efectos
adversos se deben a: 1) pérdida de antioxidantes hepatocelulares
con el tiempo y 2) cambios bioquímicos que llevan a la perfusión
de oxidantes reactivos durante la reperfusión del hígado trasplan-
tad Las soluciones de conservación hipotérmica también
inducen cambios apoptósicos en las células endoteliales, lo que
puede determinar su destrucción tras el implante del injerto.
La patogenia de la lesión por I/R es complej Entre sus
características están: 1) la activación de las células de Kupffe ;
2) la formación de X 3) la producción de oxidantes (supe-
róxido, óxido nítrico, peroxinitrito y radicales hidroxilo); 4) la libe-
ración a la sangre de citocinas proinflamatoria y 5) la destrucción
de células endoteliale El lavado de los injertos (tras su alma-
cenamiento en solución conservadora) con diversas soluciones de
lavado puede reducir la activación de las células de Kupffer, reducir
la lesión de las células endoteliales y mejorar la supervivencia del
injert El contenido de la solución de aclarado de Carolina com-
prende antioxidantes, adenosina, antagonistas del calcio, sustratos
energéticos y glicina con un pH de 6,5. Otra forma de mejorar la
supervivencia del injerto podría ser reducir la activación de las
células de Kupffer con sustancias como la pentoxifilina, el gadolinio
o antagonistas del calcio.
Lesión bacteriana, vírica e inmunitaria
Las endotoxinas son complejos de lipopolisacáridos de la mem-
brana externa de las bacterias gramnegativas. Todas las endotoxi-
nas tienen un componente lipídico común (lípidoA), un antígeno R
nuclear y dos regiones de polisacáridos variables (un antígeno O
específico de la cepa bacteriana). El lípido A se une a lipoproteínas
de densidad alta en la sangre y otros tejidos, y media las acciones
biológicas frecuentes de las endotoxinas. Las endotoxinas se unen
más extensamente a las células de Kupffer que al parénquima hepá-
tico. Pueden inducir la lesión hepatocelular o colestásica directa o,
indirectamente, a través del estímulo de las células de Kupffer y la
liberación de mediadores proinflamatorios (p. ej., citocinas,
eicosanoides
Como las endotoxinas, los virus pueden provocar de forma
similar una lesión hepatocelular a través de mecanismos directos e
indirectos. Los virus hepatotrópicos y algunos virus herpes pueden
estimular la producción de citocinas que inducen efectos citotóxi-
cos dependientes de los linfocitos o los macrófagos. Los antígenos
situados en las membranas hepatocelulares pueden ser las dianas
principales de la lesión celular. Los anticuerpos frente a tales antí-
genos aumentan selectivamente en los pacientes con hepatitis auto-
inmunitaria y cirrosis biliar primaria. Otros posibles focos
antigénicos de la citotoxicidad celular son las lipoproteínas especí-
ficas del hígado y las lectinas hepáticas, que pueden ser objetivos
importantes en la hepatitis B y en otras hepatopatías.
Lesión hepática inducida por fármacos
Las reacciones adversas a los fármacos se encuadran en dos cate-
gorías generales: toxicidad relacionada con la dosis y lesión
Fisiología y fisiopatología hepáticas 195 7
Sección I
Fisiología y anestesia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito