Miller Anestesia

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de las reacciones de biotransformación. La mayoría de los medica-
mentos orales contiene regiones lipofílicas que aumentan su absor-
ción digestiva, su capacidad de atravesar membranas y la actividad
biológica. La solubilidad lipídica también reduce la excreción de
los fármacos e incrementa la retención del fármaco en el orga-
nismo. Aunque el riñón excreta fácilmente la mayoría de las molé-
culas polares, no elimina eficientemente la mayoría de las sustancias
lipofílicas. Las moléculas lipofílicas se unen a menudo con fuerza
a proteínas plasmáticas y por tanto escapan a la filtración glomeru-
lar. Incluso cuando el glomérulo filtra tales moléculas, los túbulos
renales suelen reabsorberlos. El hígado, por otra parte, realiza una
transformación química de los fármacos de una forma que incre-
menta su hidrosolubilidad. La biotransformación hepática no sólo
aumenta generalmente la excreción de los fármacos, sino que
también inactiva o atenúa su actividad biológica. Sin embargo, el
metabolismo de los xenobióticos produce intermediarios reactivos
que dañan el hígado (directa o indirectamente) mediante una sen-
sibilización inmunitaria, como debe de ocurrir en la hepatitis por
halotan .
Vías del metabolismo de los fármacos
La miríada de reacciones químicas que los hepatocitos usan para
eliminar los fármacos se encuadra en tres categorías (o fases)
amplias. El metabolismo en fase 1 usa el CYP y oxidasas de función
mixta para aumentar la polaridad de los fármacos. El metabolismo
en fase 2 aumenta la polaridad de los fármacos. El metabolismo en
fase 2 aumenta la polaridad de los fármacos (o sus metabolitos)
conjugándolos con sustancias hidrosolubles endógenas. La elimi-
nación en fase 3 usa transportadores que precisan energía para
excretar fármacos en la bilis canalicular. La eliminación hepática
de los fármacos exige al menos una de estas fase .
Metabolismo en fase 1.Las reacciones de fase 1 (p. ej., oxida-
ciones, reducciones, hidrólisis) convierten los fármacos en sustan-
cias más polares insertando grupos polares (p. ej., OH, NH2, SH) o
eliminando grupos no polares. Los productos del metabolismo en
fase I son generalmente más fáciles de excretar por la orina o la
bilis que sus precursores. Estos metabolitos también pueden ser
sustratos de conjugaciones de fase 2.
Oxidasas microsomales y citocromo P-450.En más del
90% de las biotransformaciones de los fármacos intervienen oxi-
dasas microsomales y hemoproteínas de la superfamilia de genes
del CYP. El hígado humano tiene más de 20 enzimas CYP
diferente que median reacciones de oxidorreducción en diver-
sas vías, incluidos los metabolismos de esteroides, lípidos y sales
biliares. La zona 3 (centrolobular) tiene el mayor contenido de CYP.
De hecho, la localización acinar de isoenzimas específicas de
CYP puede aclarar las relaciones entre el metabolismo de los fár-
macos y la lesión hepátic Por ejemplo, la necrosis centrolobular
es la clásica lesión inducida por el paracetamol; la probable expli-
cación es que CYP2E, la isoforma de CYP implicada en el metabo-
lismo del paracetamol, se localiza en la zona 3.
Las reacciones de CYP generan metabolitos muy reactivos y
potencialmente tóxicos. De forma sucinta, el ciclo de la reacción del
CYP comienza con la unión del oxígeno al grupo hierro del hemo;
este oxígeno se activa tras recibir un electrón de una flavoproteína-
reductasa: (CYP . La
incorporación del oxígeno activado en las moléculas lipofílicas
(p. ej, xenobióticos) produce sustratos para las oxidasas de función
mixta. Estas oxidasas transfieren un átomo de oxígeno desde el O2
a la molécula diana; otro sustrato (p. ej., NADPH) transfiere simul-
táneamente electrones que reducen el átomo de oxígeno que queda,
lo que posibilita su incorporación al agua. En resumen, las oxidasas
promueven la formación de sustancias químicas muy activas,
incluidas especies del oxígeno reducidas y radicales libres, que
pueden provocar o agravar una lesión hepátic
Múltiples sustancias químicas (fármacos, complementos
nutricionales, insecticidas contaminantes) alteran el metabolismo
microsomal de los fármaco Algunos compuestos, como el feno-
barbital y la difenilhidantoína, inducen muchas isoformas CYP
diferentes. Otras son mucho más selectivas Por ejemplo, el
alcohol induce selectivamente CYP2E1 y CYP3A4 el humo de
los cigarrillos o el cannabis aumenta CYP1A ; la isoniazida
aumenta CYP2E1, y la rifampicina y el hipérico (el ingrediente
activo de la hierba de San Juan) inducen selectivamente CYP3A .
Con un uso prolongado, los inductores de CYP aumentan a
menudo su propio metabolismo mientras estimulan la produc-
ción de fosfatasa alcalina (AP) y g-glutamil transpeptidasa
(GGTP). Este último efecto se produce por la activación de regu-
ladores de la transcripción de receptores nucleares huérfanos
como parte de la «adaptación hepática» a la administración con-
tinua de fármaco
Base genética molecular de la inducción de CYP.Los
estudios sobre CYP3A4 (la isoforma predominante de CYP en el
hígado humano) han aclarado la genética molecular de la induc-
ción del CY . Por ejemplo, la rifampicina, un inductor potente de
CYP3A4, activa el receptor de pregnano X (PXR), que es un regu-
lador de la transcripción que pertenece a la familia de receptores
nucleares huérfanos. El PXR actúa en concierto con otro receptor
nuclear de xenobióticos, el receptor de androstano constitutivo
(CAR), para coordinar respuestas hepáticas protectoras a estímulos
potencialmente tóxico El PXR activado y el CAR análogo se
unen a secuencias de nucleótidos afines localizadas en dirección 5’
al gen estructural de CYP3A4, dentro de un «módulo potenciador
de respuesta a xenobióticos» (XREM La unión activa el pro-
motor de CYP3A4 (en dirección 3’) induce la síntesis del ARNm
de la proteína CYP3A4. Otras vías CYP se regulan de una manera
simila .
Metabolismo en fase 2.Las reacciones en fase 2 conjugan
xenobióticos (o sus metabolitos) con moléculas hidrofílicas endó-
genas como el ácido glucorónico, el acetato, los sulfatos, los ami-
noácidos y el glutatió . En muchas conjugaciones participan el
ácido glucorónico y la UDP-glucoroniltransferasa. Otras conjuga-
ciones están conjugadas por sulfatasas, glutatión S -transferasas,
acetil N-transferasas o aminoácido N-transferasas. En compara-
ción con sus precursores, los xenobióticos conjugados suelen ser
menos eficaces, menos tóxicos, más hidrofílicos y más fáciles de
excretar por la bilis o la orina.
Eliminación en fase 3.En las reacciones de eliminación en fase
3 intervienen moléculas de transporte específicas (conocidas como
proteínas transportadoras del casete de unión al ATP [ABC]) que
facilitan la excreción de xenobióticos y compuestos endógenos.
Estas proteínas usan la energía de la hidrólisis del ATP para dirigir
el transporte molecular. Las principales proteínas ABC son el regu-
lador de la conductancia transmembranario de la fibrosis quística
(CFTR), los transportadores canaliculares del cobre y la proteína
de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La MDR-1 (antes deno-
minada P-glucoproteína) reside en las superficies canaliculares de
los hepatocitos y posibilita la excreción biliar de compuestos catió-
nicos, como los fármacos antineoplásico .
Otra familia de proteínas ABC (proteína de resistencia a
múltiples fármacos [MRP]) excreta moléculas conjugadas. La
MRP-1, localizada en las superficies laterales de los hepatocitos,
puede transportar conjugados de fármacos a los sinusoides. La
MRP-2 (antes denominada transportador de aniones orgánicos
multiespecífico canalicular [cMOAT]), localizada en las superficies
canaliculares de los hepatocitos, secreta conjugados de fármacos y
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Sección I
Fisiología y anestesia
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