Miller Anestesia

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conejo . El precondicionamiento con isoflurano aumentaba la
fosforilación de Akt y la expresión de la proteína antiapoptosis del
linfoma de células B-2 (Bcl-2) y disminuía la expresión de la pro-
teína apoptósica Bax en ratones junto con una reducción de la zona
infartada y el número de miocitos en apoptosi . La wortmanina
y otros antagonistas selectivos de la PI3K (LY294002) anulaban
estas acciones, lo que indicaba que la modulación inducida por
PI3K del equilibrio entre proteínas pro y antiapoptosis desempeña
un papel en la cardioprotección por isofluran . La activación de
Akt por isoflurano demostró también proteger los miocitos de aurí-
cula y ventrículo de ratas frente a la apoptosis in vitro que producen
la hipoxia, el peróxido de hidrógeno o los neutrófilos activados
junto con un aumento en la expresión de Bcl- . En conjunto, estos
datos indican que la señal de prosupervivencia de la PI3K tiene una
función esencial en el precondicionamiento anestésico.
La transición de la permeabilidadmitocondrial que se produce
con la apertura de los poros de permeabilidad mitocondrial transi-
toria (mPTP) puede ser un efector terminal crítico en la necrosis
miocárdica y la apoptosis que resultan de la lesión por isquemia-
reperfusión. Se ha observado que este fenómeno está modulado por
las vías de señal mediadas por PI3 Los mPTP se localizan en la
membrana interna de la mitocondria, y la apertura del poro anula el
potencial de membrana de la mitocondria (∆Ψm), inhibe la fosfori-
lación oxidativa y facilita la liberación de varias proteínas de apop-
tosis,incluyendo el citocromo c.Estas acciones producen rápidamente
la muerte celular. Parece que la apertura de mPTP se produce espe-
cíficamente al iniciarse la reperfusió , en parte como consecuencia
de la sobrecarga de Ca2+ intracelular y la presencia de grandes canti-
dades de radicales libres citotóxicos derivados del oxígeno. Los
efectos protectores del precondicionamiento isquémico clásic y
retardad estaban mediados por la inhibición de la transición de
la permeabilidad mitocondrial. Hay indicios de que la inhibición de
la mPTP tiene una función en el precondicionamiento producido
por el diazóxido, agonista selectivo de los canales de KATP mitocon-
driale . El precondicionamiento con isoflurano mejoraba la resis-
tencia del mPTP a la apertura inducida por Ca2+ en mitocondrias
aisladas de conejos a los que se había administrado este anestésic ,
hallazgos similares a los observados en el precondicionamiento
isquémico. El 5-HD, antagonista selectivo de los canales de K ATP
anulaba este efect .El precondicionamientopor isoflurano también
provocaba un desajuste mitocondrial parcial y disminuía la captación
de Ca 2+ mitocondrial en miocitos de ventrícul , probablemente
mediado por el mPTP o los canales de KATP mitocondriales.
Radicales de oxígeno
La reperfusión del miocardio isquémico se relaciona con la libera-
ción de grandes cantidades de radicales de oxígeno (ROS) que
alteran la homeostasis intracelular de Ca2+ , producen peroxidación
lipídica, dañan la membrana celular, deprimen la contractilidad y
producen lesión tisular reversible e irreversibl El isoflurano y
los anestésicos inhalatorios clásicos pueden atenuar los efectos
tóxicos de los ROS en el desarrollo de presión en el VI en corazones
aislados.El isoflurano disminuía la formación de radicales hidroxilo
en corazones isquémicos de ratas, y el halotano tenía un efecto
similar en perro Los efectos protectores del sevoflurano se aso-
ciaban a la disminución de formación de ditirosina, un marcador
indirecto de especies reactivas de oxígeno y de nitrógen Estos
resultados apoyan la opinión de que los anestésicos inhalatorios
pueden disminuir la liberación de cantidades perjudiciales de ROS
inmediatamente después de la oclusión y reperfusión coronaria.
378 Farmacología y anestesia II
Figura 13-10Inmunotransferencia que representa (diagrama superior) el
factor-1a inducido por hipoxia (HIF-1a) en ratas tratadas con suero salino
al 0,9% (CON), PD 098059 (PD, 1,0mg/kg), 1,0 CAM de isoflurano (ISO)
administrado durante 30 minutos, y PD 098059 (1,0mg/kg) administrado
antes del ISO. Las muestras de tejido de VI se obtuvieron a los 15 y a los
165 minutos de la administración de ISO o en el momento equivalente en
ratas sin el anestésico inhalatorio. En el gráfico inferiorestán representados
los histogramas que muestran la expresión de HIF-1a en cada uno de los
grupos experimentales. Todos los datos son medias±DE. *Diferencia
significativa (P < 0,05) de CON. (De Wang C, Weihrauch D, Schwabe DA y
cols.: Extracelular signal–regulated kinases trigger isoflurano preconditioning
concomitant with upregulation of hypoxia-inducible factor-1a and vascular
endothelial growth factor in rats. Anesth Analg 103:281-288, 2006.)
Figura 13-11Inmunotransferencia que representa (diagrama superior) el
factor de crecimiento endotelial (VEGF) en ratas tratadas con suero salino
al 0,9% (CON), PD 098059 (PD, 1,0mg/kg), 1,0 CAM de isoflurano (ISO)
administrado durante 30 minutos, y PD 098059 (1,0mg/kg) administrado
antes del ISO. Las muestras de tejido de VI se obtuvieron a los 15 y a los
165 minutos de la administración de ISO o en el momento correspondiente en
ratas sin el anestésico inhalatorio. En el gráfico inferiorestán representados
los histogramas que representan la expresión de VEGF en cada uno de los
grupos experimentales. Todos los datos son medias±DE. *Diferencia
significativa ( P < 0,05) de CON. (De Wang C, Weihrauch D, Schwabe DA y
cols.: Extracelular signal–regulated kinases trigger isoflurano preconditioning
concomitant with upregulation of hypoxia-inducible factor-1 a and vascular
endothelial growth factor in rats. Anesth Analg 103:281-288, 2006.)